1.7. Механизмы

Повреждения в необлученных клетках могут быть объяснены возможностью взаимодействия клеток и передачей информации от одной клетки к другой. Механизмы, используемые клетками для обмена информацией о радиоактивном поражении, до сих пор не ясны.

Есть свидетельства существования как минимум двух независимых путей передачи повреждения от облученной клетки необлученным: через межклеточные взаимодействия и через клеточные факторы, секретируемые в культуральную среду.

В системах, где есть прямой контакт клеток, по-видимому, важную роль играют межклеточные коммуникации и сигнал передается через щелевидные соединения (узкие каналы, имеющие приблизительно 2 нм в диаметре, которые связывают цитоплазмы двух смежных клеток и способствует диффузии мелких молекул). ( рис 3).

В системах, где нет прямого контакта, взаимодействие происходит косвенным путем, межклеточная передача информации может осуществляться (по крайней мере, в некоторых случаях) химически активными радикалами кислорода (ROS), вызванными действием ионизирующего излучения, или с помощью биологических Рисунок .3. Схема контактного механизма байстэндер эффекта

веществ. Было показано, что культуральная среда от α-облученных клеток способна индуцировать сестринские хроматидные обмены, увеличение генетических повреждений и снижение выживаемости клеток при её переносе необлученным клеткам.. Была выдвинута гипотеза, что облученные клетки выделяют цитотоксические факторы в культуральную среду, что способствует передаче сигнала необлученным клеткам.

Несмотря на то, что к настоящем моменту специфический фактор (сигнал) не был идентифицирован, возможный механизм может включать Ил-8, принимающий участие в α-индуцированном байстэндер эффекте.

Другим возможным медиатором байстэндер эффекта является апоптоз индуцирующий фактор (AIF), секретируемый митохондриями в ответ на окислительный стресс. Хотя AIF действует внутриклеточно, он может блокировать выделение экстраклеточных цитотоксических факторов в культуральную среду.

Имеются данные, что в процесс вовлекаются цитокины, которые выделяются клетками и играют специфическую роль в межклеточном взаимодействии.

Предполагается также, что повреждающий фактор обладает белковой природой, так как он термолабилен, не теряет эффекта при замораживании, а при воздействии ингибиторами белков не формируется .

Показано также, что происходит подавление таких генов как p53 и p21, вовлеченных в процессы контроля клеточного цикла и индукции апоптоза,

Неизвестно, формируется ли в результате воздействия различных типов ионизирующей радиации один и тот же фактор, или сигналы различаются по своей природе и эффекту.

Большинство информации было получено при исследованиях in vitro, однако имеются данные о существовании байстэндер эффекта in vivo.

1.6. Биологическая роль байстэндер эффекта

В настоящее время дискутируется вопрос о биологической роли байстэндер эффекта. Если данный эффект является повреждающим, увеличивающим число клеток, поврежденных одиночным радиационным треком, тогда не понятно, почему такой феномен сохранился в ходе эволюции? Зачем он нужен?

Предполагается, что главной функцией этого эффекта является уменьшение риска трансформации клеток в многоклеточном организме, подвергшемся облучению. Можно предположить, что защитные системы организма не всегда могут отреагировать на повреждения одиночных клеток внутри ткани, поэтому увеличение числа дефектных клеток необходимо для индукции и стимуляции систем, ответственных за уменьшение риска трансформации клеток в многоклеточном организме. При этом происходит репарация повреждений или апоптоз - удаление клеток, которые могли бы быть трансформированы, например, в раковые клетки.

Можно предположить также, что усиление повреждения («байстэндер эффект») при воздействии малых доз необходимо для индукции адаптивного ответа.

Если «байстэндер эффект» осуществляет в организме защитные функции, становится понятным, зачем эволюция его сохранила.

С другой стороны нельзя исключить и того, что «bystander effect» может усиливать эффект облучения, искажая зависимость «доза – эффект».

При расчете радиационных рисков используются модели, основанные на прямом действии облучения на ядерную ДНК. Однако, если «bystander effect» усиливает реакцию организма на воздействие ионизирующей радиации, то необходим перерасчет радиационных рисков, и в том числе риск канцерогенеза. При этом возможны различные формы нелинейности в зависимости «доза – эффект» в районе малых доз .

Знание этих закономерностей особенно важно для радиационной терапии рака, поскольку результат зависит от того, приводит ли «bystander effect» к увеличению числа трансформированных клеток или, наоборот, уменьшает их количество вследствие усиления летального эффекта.

Интерпретация байстэндер эффект может быть различной с точки зрения ожидаемого конечного результата. Если за параметр берется индукция трансформаций и/или мутаций, это может служить доказательством того, что опасность низких доз облучения выше, чем риск, вытекающий из зависимости «доза-эффект».

Как следствие, с одной стороны, большое внимание должно уделяться оптимизации процесса воздействия радиоактивного излучения в порядке предупреждения неоправданного облучения, которое может быть вреднее, чем предполагалось прежде.

С другой стороны, напротив, возрастающее количество апоптозов предполагает возможный защитный эффект, принимая во внимание, что потенциально пораженные клетки элиминируются из выжившей популяции