Лекция №17 Средства, влияющие на свертывание крови и фибринолиз

Препараты, препятствующие свертыванию крови, при тромбозах: антиагриганты, антикоагулянты, фибринолитики. Вторая группа средств, способствующая свертыванию, это гемостатики, коагулянты, ингибиторы фибринолиза, ангиопротекторы.

Антикоагулянты

Классификация

• Прямые: in vitro, in vivo.

• Непрямые: in vivo, в печени, т.к. влияет на синтез.

К прямым относится:

• Гепарин стандартный (нефракционированный)

в\в (сразу 4-5ч.)

п\к (ч\з 1 час, 8-12ч.)

местно

• Низкомолекулярные гепарины:

• Фраксипарин

• Эноксапарин натрия (Клексан)

• Гирудин – белок слюнных желез пиявок:

• Лепирудин (Рефлюдан)

• Натрия гидроцитрат (связывает Ca²⁺) для консервирования крови

• Гепариноиды – сульфатированные глюкозаминогликаны

• Сулодексид (Вессел дуэ ф) – внутрь, в\в, в\м

Повышает активность антитромбина (АТ) III (естественный коагулянт) – снижает активность X фактора; уменьшает активность фибриногена; усиливает синтез простациклина; ускоряет фибринолиз.

К непрямым относятся:

• Неодикумарин

• Варфарин

• Синкумар

• Фенилин

Гепарин

Сложный полисахарид, который имеет кислотные свойства. Содержит анионные группы SO₂ – «-« заряд  с белками может образовывать обратимые комплексы.

Действует на все фазы свертывания крови, является антикоагулянтом (АК) широкого спектра.

Механизм действия гепарина:

• «-« заряженный специфический участок гепарина + с «+» заряженными аминогруппами в молекуле АТ III  повышается реактивность специфических аргиниловых групп АТ III, которые + с активными центрами сериновых протеаз ФСК (IIа, IXа, Xа, XIа, XIIа)  снижается активность факторов свертывания крови и образование фибринных тромбов.

• Вывод: АК активность гепарина зависит от уровня АТ III

• Его недостаток нужно компенсировать – свежая или свежезамороженная плазма крови, реже – альбумин.

Другие эффекты гепарина:

• Гиполипидемическое действие – снижает содержание ХС и В-ЛП в сыворотке крови.

• Связывает гистамин, активирует гистаминазу.

• Антиагрегантный – большие дозы.

Показания к применению:

• Повышенный риск тромбообразования в сердце (ИМ, эндокардит, мерцательная аритмия, пороки и т.д.);

• ДВС-синдром (гипоксия, обезвоживание);

• ТЭЛА;

• Ангиопластика коронарных сосудов;

• Тромбозы глубоких вен;

• Гемодиализ, искусственное кровообращение;

• Хирургические, ортопедические и т.д. операции с риском тромбообразования;

Побочные эффекты:

• Геморрагии

• Тромбоцитопения

• Остеопороз

• Гиперкалиемия

• Аллергические реакции

Противопоказания:

• ЯБЖ

• Геморрагические проявления (кровотечения)

• Тяжелые артериальные гипертензии – риск геморрагического инсульта

• Тромбоцитопении различного характера

Антагонист гепарина - Протамина сульфат

• Химический

• Основание, несет «+» заряд, в\в

• 1мг связывает 100 ЕД гепарина

Эффекты при местном применении: противовоспалительный, рассасывающий, обезболивающий. Мазь (+ анестезин, бензиловый эфир никотиновой кислоты).

Отличия низкомолекулярных гепаринов

• Нет ингибирующего влияния на тромбин, а стимулирует угнетающее действие АТ III на фактор Xа

• Биодоступность выше (90%, а гепарина 20%) – мало связываются с БПК

• Продолжительное действие – 1-2 р\сут, п\к в область брюшной стенки

• В меньшей степени тромбоцитопения, геморрагии, остепороз

• В меньшей степени способен вызывать аллергические реакции, т.к. более очищен от белковой фракции

• в большей степени выражено антиагрегантное действие

Непрямые антикоагулянты

• Пр.дикумарина – Неодикумарин, Фепромарон

• Пр.монокумарина – Варфарин, Синкумар

• Пр.индандиона – Фенилин

• Только per os

• Длительный латентный период (не менее суток) и длительное действие (2-4 дня)

Механизм действия:

• Хим. Структура – сходство с витамином К – усиливает синтез в печени ФСК – протромбина II, проконвертина VII и др. 

• Угнетате зависимый от витамина К синтез ФСК в печени

Антагонист:

• Витамин К₁ – Фитоменадион

Капсулы 10% - 0.1мл (0.01г)

• Викасол – фодорастворимый аналог витамина К

• Внутрь, в\м

Побочные эффекты непрямых:

• Гепатотоксичность

• Угнетение кроветворения

• Кровотечения, геморрагии

• Аллергические реакции

• Алопеция

• Тератогенность

Противопоказания (совпадают с прямыми):

• ЯБЖ

• Геморрагии

Гирудин

Прямой и необратимый ингибитор тромбина; + связанный с тромбом (задерживает рост); нет тромбоцитопении; рекомбинантный препарат – Лепирудин (Рефлюдан) в\в.

Факторы, участвующие в агрегации тромбоцитов:

Снижающие агрегацию ТЦ:

• Простациклин (PgI₂)

• ЭРФ(эндотелиальный релаксирующий фактор) (-NO)- эндотелий

• PgI₂ через рецепторы IP – G₅ – активируют ац – увеличивается цАМФ – активация ПК – снижение Са²⁺в цитоплазме

Увеличивающие агрегацию ТЦ:

• АДФ, Сер, TX А₂

• АДФ через периновые рецепторы – Gi белки – снижает ац – снижается цАМФ – увеличивается Са²⁺

• TX A₂ – Тра – Gq – ФЛС – увеличивается ИФ₃ – увеличивается Са²⁺

• Повышение кальция в клетке ведет к изменению конформации ГП (гликопротеиды) IIb\IIIa мембраны тромбоцитов

• Повышается их сродство (аффинитет) к фибриногену – объединение ТЦ

Антиагреганты (по механизму действия)

1. Ингибиторы ЦОГ – угнетают синтез ТХ А₂ – АСК (Аспирин)

2. Ингибиторы тромбоксансинтетазы – Дазоксибен

3. 2 + блок ТХ Тр_а рецепторов – Ридогрел

4. Антагонисты ГП рецепторов GP IIb\IIIa – Абциксимаб (Реопро) – моноклон.АТ; Тирофибан, Эптифибатид – синтетич

5. Блок Р_2у рец ТЦ – препятсвующие действию АДФ ( GP IIb\IIa не активируются ) тиенопиридины – Тиклопидин (Тиклид), Клопидарел (Плавикс)

6. Снижение ФДЭ – повышение цАМФ – снижение Са²⁺ - Пентоксифиллин (Трентал)

7. + повышение активности аденазина (ингибируте аденозиндезаминазу) – А₂ – Дипиридамол (Курантил)

8. Стимулирующие простациклиновые рецепторы – Эпопростенол

• + вазодилатация

• Первичная легочная гипертензия, сосудистые заболевания нижних конечностей

• в\в: постоянная инфузия (Т_1\23-5мин)

Общие показания:

• Профилактика ИМ, нестабильная стенокардия

• Профилактика ишемического инсульта, тромбозов периферических сосудов

• Аортокоронарное шунтирование и коронарная ангиопластика

Аспирин

• Необратимый ингибитор ЦОГ

• Режим дозирования:

100мг 1раз в сутки

Кардиомагнил:

• Аспирин 75мг; 150мг

• Магния гидроксид (15.2мг; 30.39мг)

Побочные эффекты АСК (см.ненаркотические анальгетики):

• Ингибирует ЦОГ – нарушается PgE₂ и PgI₂  ульцерогенное действие

• Ингибирует ЦОГ  на первый план выходит ЛПГ путь и образование ЛТ  «Аспириновая астма»

Тиклопидин (Тиклид)

• Пр. тиенопиридина, пролекарство

• В р\сут во время еды, эффект ч\з 3-7 дней

Побочные эффекты:

• Диспепсия, снижение аппетита, повышение атерогенных ЛП, кровоточивость, нейропения !

Клопидогрел (Плавикс)

• Выше активность – 75мг\сут

1 раз, не зависит от приема пищи

• Менее токсичен

• После операций на средце (АКШ, стентирование) – месяцы! (+ аспирин)

Фибринолитики – в\в

• Применение: тромбоз при ОИМ, периерических артерий, глубоких вен, ТЭЛА (в первые 4ч.!)

• Плазминоген (профибринолизин)  с рекомбинантного человеческого участием тканевого активатора плазминогена (ТАП) – плазмин (фибринолизин)

1. Стрептокиназа (Стрептолиаза) – белок из культур БГС, АГ свойства, непрямое действие

• Комплекс с ПМГ (ПФЛ) – усиливает превращение в ПМ (ФЛ) – тромб и плазма крови

• Системный фибринолиз – кровотечение!

Стрептодеказа – 48-72ч

Урокиназа (Урокидан) – фермент почек, прямое действие, реже аллергия

2. Алтеплаза (Актилизе) – ТАП (в пределах тромба) ослабляет системный фибринолиз, нет АГ свойств

Проурокиназа (Пуролаза)

3. Тенектеплаза (Метализе) – рекомбинантное производное естеств.ТАП > специфичное к фибрину и стойкое (болюсно)

Ретеплаза (Рапилизин)

При опасности тромбоза в сердце – АСК, Клопидогрел, Гепарин