12. Лимфогранулематоз

Лимфогранулематоз (синонимы: болезнь Ходжкина, злокачественная гранулёма) — злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга, обнаруживаемых при микроскопическом исследовании поражённых лимфатических узлов.

Этиология и эпидемиология

Болезнь принадлежит к большой и достаточно разнородной группе заболеваний, относящихся к злокачественным лимфомам. Основная причина возникновения болезни не совсем ясна, но некоторые эпидемиологические данные, такие как: совпадение по месту и времени, спорадические множественные случаи у некровных родственников, говорят об инфекционной природе болезни, а точнее вирусной (вирус Эпштейна — Барр. Ген вируса обнаруживается при специальных исследованиях в 20—60 % биопсий. Эту теорию подтверждает и некоторая связь болезни с инфекционным мононуклеозом. Другими способствующими факторами могут быть генетическая предрасположенность и, возможно, химические вещества.

Это заболевание встречается только у человека и чаще поражает представителей европеоидной расы.

Частота возникновения заболевания — примерно 1/25000 человек/год, что составляет около 1 % от показателя для всех злокачественных новообразований в мире и примерно 30 % всех злокачественных лимфом.

Патологическая анатомия

Болезнь Ходжкина. Нодулярный склероз. Лакунарные клетки.

Обнаружение гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга и их одноядерных предшественников, клеток Ходжкина, в биоптате есть обязательный критерий диагноза лимфогранулематоза. По мнению многих авторов, только эти клетки являются опухолевыми. Все остальные клетки и фиброз есть отражение иммунной реакции организма на опухолевый рост. Главными клетками лимфогранулематозной ткани, как правило, будут мелкие, зрелые Т-лимфоциты фенотипа CD2, CD3, CD4 > CD8, CD5 с различным количеством В-лимфоцитов. В той или иной степени присутствуют гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и фиброз. Соответственно различают 4 основных гистологических типа:

Лимфогистиоцитарный вариант — примерно 15 % случаев болезни Ходжкина. Чаще болеют мужчины моложе 35 лет, обнаруживается в ранних стадиях и имеет хороший прогноз.

Преобладают зрелые лимфоциты, клетки Рид — Березовского — Штернберга редкие. Вариант низкой злокачественности.

Вариант с нодулярным склерозом — наиболее частая форма, 40—50 % всех случаев. Встречается обычно у молодых женщин, располагается часто в лимфатических узлах средостения и имеет хороший прогноз. Характеризуется фиброзными тяжами, которые делят лимфоидную ткань на «узлы». Имеет две главные черты: клетки Рид — Березовского — Штернберга и лакунарные клетки. Лакунарные клетки большие по размеру, имеют множество ядер или одно многолопастное ядро, цитоплазма их широкая, светлая, пенистая.

Смешанноклеточный вариант — примерно 30 % случаев болезни Ходжкина. Наиболее частый вариант в развивающихся странах, у детей, пожилых лиц. Чаще болеют мужчины, клинически соответствует II—III стадии болезни с типичной общей симптоматикой и склонностью к генерализации процесса. Микроскопическая картина отличается большим полиморфизмом со множеством клеток Рид — Березовского — Штернберга, лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов, фибробластов.

Вариант с подавлением лимфоидной ткани — самый редкий, меньше 5 % случаев. Клинически соответствует IV стадии болезни. Чаще встречается у пожилых больных. Полное отсутствие лимфоцитов в биоптате, преобладают клетки Рид — Березовского — Штернберга в виде пластов или фиброзные тяжи или их сочетание.

Симптомы, клиническая картина

Заболевание обычно начинается с увеличения лимфатических узлов на фоне полного здоровья. В 70—75 % случаев это шейные или надключичные лимфатические узлы, в 15—20 % подмышечные и лимфатические узлы средостения и 10 % это паховые узлы, узлы брюшной полости и т. д. Увеличенные лимфатические узлы безболезненны, эластичны.

Вследствие того, что часто поражается лимфатическая ткань, расположенная в грудной клетке, первым симптомом заболевания может быть затруднение дыхания или кашель вследствие давления на лёгкие и бронхи увеличенных лимфатических узлов, но чаще всего поражение средостения обнаруживается при случайной обзорной рентгенографии грудной клетки.

Увеличенные лимфатические узлы могут спонтанно уменьшаться и снова увеличиваться, что может привести к затруднению в постановке диагноза.

У небольшой группы больных отмечаются общие симптомы: температура, ночная проливная потливость, потеря веса и аппетита. Обычно это пожилые люди (старше 50 лет) со смешанноклеточным гистологическим вариантом или вариантом с подавлением лимфоидной ткани. Известная лихорадка Пеля — Эбштайна (температура 1—2 недели, сменяемая периодом апирексии), сейчас наблюдается значительно реже. Появление этих симптомов в ранних стадиях утяжеляет прогноз.

У некоторых больных наблюдаются генерализованный кожный зуд и боль в поражённых лимфатических узлах. Последнее особенно характерно после приёма алкогольных напитков.

Поражение органов и систем

Увеличение лимфатических узлов средостения наблюдается в 45 % случаев I—II стадии. В большинстве случаев не сказывается на клинике и прогнозе, но может вызывать сдавливание соседних органов. О значительном увеличении можно говорить, когда ширина новообразования на рентгенограмме превышает 0,3 по отношению к ширине грудной клетки.

Селезёнка — спленомегалия, поражается в 35 % случаев и, как правило, при более поздних стадиях болезни.

Печень — 5 % в начальных стадиях и 65 % в терминальной.

Лёгкие — поражение лёгких отмечается в 10—15 % наблюдений, которое в некоторых случаях сопровождается выпотным плевритом.

Костный мозг — редко в начальных и 25—45 % в IV стадии.

Почки — чрезвычайно редкое наблюдение, может встречаться при поражении внутрибрюшных лимфатических узлов.

Нервная система — главным механизмом поражения нервной системы является сдавление корешков спинного мозга в грудном или поясничном отделах уплотнёнными конгломератами увеличенных лимфатических узлов с появлением боли в спине, пояснице.

Инфекции

Из-за нарушения клеточного иммунитета при болезни Ходжкина часто развиваются инфекции: вирусные, грибковые, протозойные, которые ещё более утяжеляются химиотерапией и/или лучевой терапией. Среди вирусных инфекций первое место занимает вирус опоясывающего герпеса (Herpes zoster — вирус ветряной оспы). Среди грибковых заболеваний наиболее частыми являются кандидоз и криптококковый менингит. Токсоплазмоз и пневмония, вызванная пневмоцистой (Pneumocystis jiroveci), являются частыми протозойными инфекциями. При лейкопении на фоне химиотерапии могут развиться и банальные бактериальные инфекции.

Стадии заболевания лимфогранулематозом

В зависимости от степени распространённости заболевания выделяют 4 стадии лимфогранулематоза

1 стадия — опухоль находится в лимфатических узлах одной области (I) или в одном органе за пределами лимфатических узлов.

2 стадия — поражение лимфатических узлов в двух и более областях по одну сторону диафрагмы (вверху, внизу) (II) или органа и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (IIE).

3 стадия — поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), сопровождаюшееся или нет поражением органа (IIIE), или поражение селезёнки (IIIS), или всё вместе.

Стадия III(1) — опухолевый процесс локализован в верхней части брюшной полости.

Стадия III(2) — поражение лимфатических узлов, расположенных в полости таза и вдоль аорты.

4 стадия — заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: печень, почки, кишечник, костный мозг и др. с их диффузным поражением

Для уточнения расположения используют буквы E, S и X, значение их приведено ниже.

Расшифровка букв в названии стадии

Каждая стадия подразделяется на категорию А и В соответственно приведённому ниже.

Буква А — отсутствие симптомов заболевания у пациента

Буква В — наличие одного или более из следующего:

необъяснимая потеря массы тела более 10 % первоначальной в последние 6 месяцев,

необъяснимая лихорадка (t > 38 °C),

проливные поты.

Буква Е — опухоль распространяется на органы и ткани, расположенные рядом с поражёнными группами крупных лимфатических узлов.

Буква S — поражение селезёнки.

Диагноз

КТ изображение пациента 46 лет с лимфомой Ходжкина, снимок на уровне шеи. На левой стороне шеи пациента визуализируются увеличенные лимфатические узлы (отмечены красным).

Основным критерием для постановки диагноза служит обнаружение гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга и/или клеток Ходжкина в биоптате, извлечённом из лимфатических узлов. Используются и современные медицинские методы: (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная рентгеновская или магнитно-резонансная томография органов грудной клетки). При выявлении изменений в лимфатических узлах необходима гистологическая верификация диагноза.

Обязательные методы:

Хирургическая биопсия

Подробный анамнез с упором на выявление или нет симптомов группы В

Полное физикальное обследование с оценкой лимфаденопатии

Лабораторное исследование с полной гемограммой (гематокрит, эритроциты, СОЭ, лейкоциты-тип, глобулины, проба Кумбса, функциональные пробы печени и т. д.)

Рентгенография грудной клетки в двух проекциях

Миелограмма и биопсия костного мозга

Исследования по показаниям:

Компьютерная томография

Лапаротомия для определения стадии и спленэктомия

Торакотомия и биопсия лимфатических узлов средостения

Сцинтиграфия с галлием

Данные лабораторного исследования

Показатели периферической крови не специфичны для данного заболевания. Отмечаются:

Повышение СОЭ

Лимфоцитопения

Анемия различной степени выраженности

Аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса (редко)

Снижение Fe и TIBC

Незначительный нейтрофилёз

Тромбоцитопения

Эозинофилия, особенно у больных с кожным зудом

Антигены

В диагностике лимфогранулематоза могут быть полезны два антигена.

CD15, идентифицированный как моноклональное антитело Leu M1 и относящийся к Lewis X кровяному антигену; функционирует как адгезивный рецептор, обнаруживается при всех подтипах лимфогранулематоза, кроме лимфогистиоцитарного варианта.

Антиген CD30 (Ki-1), который появляется во всех клетках Рид — Березовского — Штернберга.

Лечение

В настоящее время используются следующие методы лечения:

Лучевая терапия

Химиотерапия

Их комбинация

Химиотерапия высокими дозами препаратов с последующей пересадкой костного мозга

При I—II стадиях болезни Ходжкина, при отсутствии симптомов В лечение, как правило, включает только облучение в дозе 3600—4400 cCy (1000-cCy еженедельно), с помощью которого достигается до 85 % длительных ремиссий. Лучевая терапия проводится специальными аппаратами. Облучаются определённые группы лимфатических узлов. Действие облучения на другие органы нейтрализуется с помощью специальных защитных свинцовых фильтров.

Для химиотерапии в настоящее время используется схема ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) циклами по 28 дней в течение, как минимум, 6 месяцев. Недостатком схемы MOPP (мехлорэтамин, винкристин (Oncovin), прокарбазин, преднизолон) является развитие лейкоза в отдалённом будущем (через 5—10 лет). Схема ChlVPP (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон).

Наиболее перспективным и эффективным методом лечения является комбинированная химио-лучевая терапия, которая позволяет получить длительные, 10—20-летние ремиссии более чем у 90 % больных, что равноценно полному излечению.

Как правило, большинство больных с болезнью Ходжкина начинают первый курс лечения в стационаре, а затем, при условии хорошей переносимости лекарств, продолжают получать лечение в амбулаторных условиях.

Прогноз

В настоящее время терапия болезни Ходжкина, а это всё-таки злокачественное заболевание, осуществляется достаточно успешно (в 70—84 % случаев удаётся достичь 5-летней ремиссии). По данным Национального института рака (США), пациенты, у которых полная ремиссия продолжается более 5 лет после окончания лечения, могут считаться окончательно излеченными. Количество рецидивов колеблется в пределах 30—35 %.

Лимфо́ма Бе́ркитта — это неходжкинская лимфома очень высокой степени злокачественности, развивающаяся из B-лимфоцитов и имеющая тенденцию распространяться за пределы лимфатической системы, например, в костный мозг, кровь и спинномозговую жидкость. Развивается она, как правило, вследствие цитопатического воздействия на лимфоидные клетки вируса Эпштейна-Барр. Без лечения лимфома Беркитта быстро прогрессирует и ведёт к смерти.

Лимфома Беркитта может развиваться в любом возрасте, но наиболее распространена она у детей и молодых людей, особенно у мужчин. Нередко она развивается у больных СПИДом. В России это заболевание практически не встречается.

В отличие от других лимфом, лимфома Беркитта распространена в определённых географических регионах, наиболее часто она встречается в Центральной Африке, реже — в США. Возбудителем болезни является вирус Эпштейна-Барр, который в Соединённых Штатах обычно вызывает инфекционный мононуклеоз; однако от людей, имеющих лимфому Беркитта, болезнь не может передаваться другим. Почему один и тот же вирус является в Центральной Африке возбудителем лимфомы, а в Соединённых Штатах — мононуклеоза, не выяснено.

Симптомы

Клетки лимфомы способны во множестве накапливаться в лимфатических узлах и органах брюшной полости, что вызывает увеличение. Клетки лимфомы могут проникать в тонкую кишку, что приводит к кишечной непроходимости или кровотечению. Иногда возникает отёк шеи и челюсти, который может быть болезненным.

Диагностика и лечение

Чтобы поставить диагноз, врач делает биопсию патологической ткани и назначает диагностику для определения стадии болезни. В редких случаях болезнь локализована. Если к моменту установления диагноза лимфома распространилась на костный мозг, кровь или ЦНС, то прогноз очень неблагоприятный.

13. Миеломная болезнь - это самый частый из гемобластозов , при которых происходит трансформация плазматических клеток. Это злокачественное опухолевое заболевание из группы парапротеинемических гемобластозов : разрастание плазматических клеток с инфильтрацией костного мозга, разрушением костной ткани и подавлением нормального кроветворения. Миеломная болезнь - это самый частый из гемобластозов , при которых происходит трансформация плазматических клеток.

Чаще заболевают люди в пожилом возрасте. Случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки.

Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Классификация

Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина.

По характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют

диффузную,

диффузно-очаговую,

очаговую формы миеломы;

по клеточному составу -

плазмоцитарную,

плазмобластную,

полиморфно-клеточную,

мелкоклеточную миелому [Струков А. И., 1959].

В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни:

несекретирующие,

диклоновые миеломы,

миелому Бенс-Джонса,

G-, A-, M-миеломы.

Наиболее часто встречаются G-, A-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Морфология

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, рёбра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизис и остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счёт активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание). Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Клиническая картина зависит от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаются боль в спине , боль в груди , патологические проблемы. Почти у всех больных выявляются анемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдается гиперкальциемия , при продукции легких цепей - нарушение функции почек . Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении . Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения , кровоизлияниям в сетчатку , ишемическому поражению ЦНС , инфаркту миокарда и геморрагическому синдрому .

Проявления болезни ( боли в костях , патологические переломы , почечная недостаточность , склонность к инфекциям , анемия , гиперкальциемия , иногда - нарушения свертывания , неврологическая симптоматика и синдром повышенной вязкости крови ) обусловлены ростом опухоли, ее секреторной активностью и реакцией организма.

Клиническая картина зависит от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаются боль в спине , боль в груди , патологические проблемы. Почти у всех больных выявляются анемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдается гиперкальциемия , при продукции легких цепей - нарушение функции почек . Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении . Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения , кровоизлияниям в сетчатку , ишемическому поражению ЦНС , инфаркту миокарда и геморрагическому синдрому .

Диагностика:

- Уровень моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке превышает 3 г %.

- С мочой за сутки выделяется более 12 г белка (это легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов).

- Число плазматических клеток в костном мозге превышает 30%.

- Уровень нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов в сыворотке снижен.

- При рентгенографии выявляется поражение костей. Чаще встречается остеопороз , однако диагностичеки значимым является очаговое поражение костей .

Лечение направлено на увеличение продолжительности жизни, профилактику осложнений и уменьшение выраженности симтомов. Несмотря на лечение, медиана выживаемости составляет 3 года. Прогноз зависит от уровня моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина , активности лактатдегидрогеназы , степени гиперкальциемии , а также от типа моноклональных иммуноглобулинов: IgG, IgA, легкие цепи, IgD, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепь лямбда (перечислены в порядке ухудшения прогноза).

Обычно проводят 4-7-дневные курсы химиотерапии алкилирующим средством ( мелфаланом , 8 мг/м2/сут внутрь, циклофосфамидом , 200 мг/м2/сут в/в, или хлорамбуцилом , 8 мг/м2/сут внутрь) в сочетании с преднизоном (25-60 мг/м2/сут внутрь). Алкилирующие средства примерно равны по силе; резистентность к ним часто носит перекрестный характер. Наиболее популярен мелфалан , но часто предпочтительнее циклофосфамид , так как при почти равной противоопухолевой активности он менее токсичен для костного мозга и реже приводит к миелодиспластическим синдромам .

При угнетении кроветворения дозы алкилирующего средства могут быть уменьшены.

Что касается глюкокортикоидов , то, по-видимому, более высокие дозы более эффективны.

Если опухоль чувствительна к химиотерапии, боль в костях и гиперкальциемия разрешаются довольно быстро, гемоглобин растет, отмечается меньше инфекционных осложнений. М-градиент снижается позднее, зачастую - через 4-6 нед. Скорость снижения определяется скоростью гибели опухолевых клеток и скоростью распада иммуноглобулина соответствующего класса (которая в случае IgG зависит от концентрации этого иммуноглобулина в сыворотке).

Химиотерапия, Существует множество схем лечения миеломной болезни. Обычно они включают кортикостероиды , мелфалан , циклофосфамид , винкристин , доксорубицин , производные нитрозомочевины , хлорамбуцил , блеомицин и этопозид .

Лучевую терапию при миеломной болезни применяют с паллиативной целью - для уменьшения боли при поражении костей, в том числе при патологических переломах.

Осложнения миеломной болезни - ХПН , гиперкальциемия , инфекции, нейропатия , эндокринные нарушения , повышенная вязкость плазмы - требуют специального лечения.

Трансплантация костного мозга. Хотя миеломную болезнь считают неизлечимой, полихимиотерапия в сочетании с трансплантацией костного мозга приводит к длительной ремиссии у 20-25% больных (данные Международного общества по трансплантации костного мозга).