1.2.Клиническая картина

В проявлениях заболевания можно выделить три синдрома: анемический, поражение пищеварительной системы и неврологический.

Анемия обычно развивается медленно и незаметно, может быть различ­ной степени выраженности. По мере истощения запасов витамина В - 12 в пече­ни отмечается прогрессирование анемии. Больные жалуются на слабость, быструю утомляемость, сердцебиение, головные боли, головокружение, одыш­ку при небольшой физической нагрузке. Однако у ряда больных в связи с хорошей функциональной активностью макроцитов и развитием процессов адаптации симптомы гипоксии могут длительно не появляться.

Кожные покровы бледные, с лимонным оттенком, выражена желтушность склер, одутловатость лица, отечность нижних конечностей. Со стороны сердечно-сосудистой системы определяются изменения, характеризующиеся та­хикардией, систолическим шумом на верхушке и на легочной артерии, «шу­мом волчка» на яремных венах, развитием сердечной недостаточности. Вследствие анемии на ЭКГ появляются нарушения реполяризации - отри­цательные зубцы во всех отведениях. Температура тела обычно субфеб­рильная, в период выраженной анемии, вплоть до развития пернициозной комы, температура повышается до 39—40°С.

Поражение пищеварительной системы проявляется жалобами на сниже­ние аппетита, появляется отвращение к некоторым продуктам, боли в живо­те, перемежающиеся запоры и поносы. К ранним классическим проявлениям болезни относится глоссит — ощущение «жжения» и боли в языке, а также слизистой оболочке десен и губ. Края и кончик языка ярко-красного цвета, с изъязвлениями и афтозными изменениями. В дальнейшем сосочки языка атрофируются, и он становится «лакированным». Атрофические процессы, со­четающиеся с воспалением, наблюдаются на слизистой оболочке полости рта, горла, глотки, желудка, что сопровождается стойкой ахилией и диспепсиче­скими явлениями - отрыжкой, тошнотой. У 50% больных отмечается увели­чение печени, несколько реже - спленомегалия.

Неврологический синдром характеризуется развитием фуникулярного миелоза боковых или задних столбов спинного мозга. Этот процесс начинается с разрушения миелиновых оболочек с дальнейшей дегенерацией аксонов и гибелью нейрона. При поражении задних столбов возникает потеря простран­ственной, глубокой и вибрационной чувствительности, атаксия и нарушение координации движений пальцев рук, но болевая чувствительность сохраняет­ся. Больные жалуются на ощущения «ползания мурашек», шаткости и неуве­ренности при ходьбе, может присоединиться дисфункция тазовых органов по типу недержания, сухожильные рефлексы снижены, при тяжелой анемии раз­вивается атрофия мышц нижних конечностей. Если избирательно поражают­ся боковые столбы спинного мозга, преобладают симптомы спастического спинального паралича - положительные патологические симптомы Бабинского и Ромберга, гиперрефлексия, нижний спастический парапарез, наруше­ние функции тазовых органов по типу задержки.

В процесс могут вовлекаться периферические и черепные нервы, голов­ной мозг. Возникают психические нарушения - бред, галлюцинации, психозы. Появляются раздражительность, депрессия, снижение памяти, слабоумие, может нарушаться восприятие желтого и синего цветов.

В основе неврологических расстройств лежит фуникулярный миелоз боковых или задних столбов спинного мозга, являющийся следствием демиелинизации, а затем и дегенеративных изменений нервных волокон в спинном мозге и периферических нервах. Нарушения со стороны нервной системы выявляются в виде периферической полинейропатии: ватность ног, ощущение ползания мурашек, онемение пальцев, нарушение чувствительности в конечностях, ощущение постоянного холода в ногах. Нередко наблюдается мышечная слабость, возможна атрофия мышц. В первую очередь поражаются симметрично нижние конечности, затем живот, верхние конечности поражаются реже. В самых тяжелых случаях развивается арефлексия, стойкие параличи нижних конечностей, нарушения функции тазовых органов. При В-12 дефицитной анемии возможны судорожные припадки, галлюцинации, ослабление памяти, ориентации в пространстве, расстройства психики, психозы с депрессивными или маниакальными состояниями. Тяжелым осложнением является развитие пернициозной комы, возникающей вследствие быстрой анемизации и ишемии головного мозга.

Характерен мегалобластический тип кроветворения с высоким уровнем неэффективного эритропоэза. Костный мозг гиперклеточный за счет увеличения количества ядросодержащих клеток красного ряда. Соотношение лейко/эритро 1:2-1:3 (норма 3:1-4:1). В результате нарушения клеточного деления эритроидные клетки становятся очень крупными (мегалобласты) и качественно изменяется их структура. Ядра мегалобластов всегда имеют характерное нежносетчатое распределение, асинхронное созревание ядра и цитоплазмы. Ядро по мере созревания полихроматофильного и оксифильного мегалобласта располагается чаще эксцентрично.

Рис.1 Костный мозг. Мегалобластная анемия

Рис.2 Костный мозг. Мегалобластная анемия.

Рис.3 В – 12 дефицитная анемия

Количественные соотношения между мегалобластами различной степени зрелости весьма изменчивы и зависят от активности костно-мозгового кроветворения. Преобладание промегалобластов и базофильных мегалобластов создает картину "синего" костного мозга. Характерной особенностью мегалобластов является ранняя гемоглобинизация их цитоплазмы при сохранившейся нежной структуре ядра. Отмечаются значительные дегенеративные изменения в ядрах клеток, уродливость, кариорексис, митозы. Продолжительность жизни мегалобластов в 2-4 раза меньше нормальной, поэтому большинство клеток, не созревая, погибают в костном мозге.

Нарушение деления клеток при нормальном синтезе гемоглобина создает условие для усиления неэффективного эритропоэза. Результаты авторадиографического и цитофотометрического исследований показали удлинение фазы S-G₂ клеточного цикла и гибель клеток в этом периоде. Из мегалобластов образуются мегалоциты и макроциты. Внутрикостномозговой гемолиз эритрокариоцитов (неэффективный гемопоэз) и короткая продолжительность жизни мегалоцитов приводит к повышению уровня непрямого билирубина.

Недостаток витамина В - 12 влечет за собой изменения со стороны лейкопоэза, поскольку синтез ДНК нарушается во всех клетках. Замедление процессов пролиферации приводит к увеличению размеров миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Количество мегакариоцитов обычно нормальное, в тяжелых случаях уменьшается. В мегакариоцитах может нарушаться отшнуровка тромбоцитов.

Результатом мегалобластического кроветворения является развитие макроцитарной гиперхромной анемии (концентрация Нb может снижаться до 25-40 г/л). Количество эритроцитов резко снижено (1,0-1,5 х 10¹²/л). Отмечается высокий цветовой показатель (1,1-1,4), увеличение среднего объема эритроцитов (МСV > 100 фл) и среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН > 32 пг) при нормальных значениях средней концентрации гемоглобина в одном эритроците (МСНС). Эритроцитарная гистограмма значительно смещается вправо, уплощается, растягиваясь вдоль оси X.

Эритроциты отличаются насыщенностью гемоглобином - гиперхромные, без центрального просветления, диаметром более 10 мкм (макроциты и мегалоциты). Им свойственен анизоцитоз, пойкилоцитоз, шизоцитоз, встречаются эритроциты с остатками ядерной субстанции (кольца Кебота, тельца Жолли), базофильной пунктацией (остатки РНК), полихроматофильные эритроциты. Нередко присутствуют мегалобласты. Количество ретикулоцитов может быть нормальным, но по мере нарушения дифференцировки резко снижается.

Для В-12 дефицитной анемии характерна лейкопения, нейтропения с относительным лимфоцитозом, моноцитопения, может наблюдаться анэозинофилия или базофилия. Отмечается появление в крови гигантских гиперсегментированных нейтрофилов (количество сегментов более 5), иногда сдвиг влево до миелоцитов и метамиелоцитов.

Тромбоцитопения носит, умеренный характер, тромбоцитов редко бывает менее 100 х 109/л, встречаются гигантские формы, но функция их не нарушена и геморрагический синдром наблюдается редко. В зависимости от степени выраженности анемии СОЭ ускорена до 50-70 мм/ч. В сыворотке крови имеет место снижение содержания витамина В - 12 (норма для взрослых 148-616 пмоль/л, старше 60 лет - 81-568 пмоль/л).