4. Как происходит регуляция баланса между прямым и непрямым путями, с помощью каких нейромедиаторов осуществляется их модуляция, какие проекции служат источником сигнала для такой модуляции.

Прямой и непрямой пути расходятся на уровне стриатума. Дело в том, что ШНср в стриатуме разделяются на две группы, которые, впрочем, неразличимы морфологически и никак не отделены друг от друга топографически. Тем не менее, клетки двух типов содержат разные пептидные котрансмиттеры (помимо основного медиатора - ГАМК), на них расположены разные дофаминовые рецепторы, и их аксоны направляются к разным мишеням. В одной популяции этих нейронов ГАМК содержится совместно с динорфином и веществом P, и на этих клетках представлены дофаминовые рецепторы подгруппы D1. Эти нейроны посылают свои аксоны непосредственно в БШв и ЧСр, т.е. служат началом прямого пути. Вторая популяция содержит ГАМК совместно с энкефалином, на клетках этой группы располагаются дофаминовые рецепторы подгруппы D2; аксоны этих клеток направляются в БШн, начиная цепочку непрямого пути.

Рецепторы подгруппы D1 стимулируют аденилатциклазу и усиливают влияние входного сигнала на нейроны стриатума, в то время как рецепторы подгруппы D2 подавляют активность аденилатциклазы и угнетают кортикостриарную передачу. Таким образом, выделение дофамина в стриатуме смещает баланс между прямым и непрямым путями в сторону прямого растормаживающего пути, а при недостатке дофамина начинает преобладать непрямой тормозящий путь. Основной источник дофамина для большей части стриатума - ЧСк, волокна из которой приходят по нигростриарному пути. Вентральный стриатум получает дофаминергические проекции из другого источника - из вентральной тегментальной области, которая, как и ЧС, также располагается в среднем мозге - это так называемый мезолимбический путь. Кроме того, баланс между прямым и непрямым путями регулируется ацетилхолином, выделяемым крупными бесшипиковыми нейронами стриатума: ацетилхолин стимулирует непрямой путь.

5. Опишите эффекты стимуляции и разрушения основных структур базальных ганглиев.

Стимуляция базальных ганглиев. Эксперименты со стимуляцией базальных ганглиев оказываются не очень информативными – при расположении стимулирующих электродов во многих точках наблюдаются поворот головы в контралатеральном направлении и манежные движения, а у обезьян также еще флексия контралатеральной руки. Интересно, что двигательные эффекты пропадают после декортикации. Кроме указанных выше проявлений, при стимуляции хвостатого ядра и скорлупы также еще отмечается "застывание", т.е. прекращение всякой двигательной активности, которое может сопровождаться медленными высокоамплитудными ритмами в ЭЭГ. "Застывание" в ответ на стимуляцию стриатума сохраняется даже после декортикации. При стимуляции черной субстанции возникают также повороты в контралатеральном направлении, движения контралатеральной конечностью, жевание, глотание, расширение зрачка, движения головы и др.

Разрушения базальных ганглиев тоже дают не всегда однозначные и легко интерпретируемые результаты, однако в результатах этих экспериментов и проявлениях нейродегенеративных заболеваний, поражающих базальные ганглии, просматривается определенная логика. В целом, при различных поражениях базальных ганглиев могут наблюдаться дискинез (непроизвольные движения), акинезия (недостаточность движений), ригидность и тремор покоя - т.е., в отличие от мозжечковых поражений, двигательные дефициты относятся скорее к "количеству" движений, а не к их "качеству". Следует также сказать, что, как ни странно, в ряде случаев даже значительные разрушения базальных ганглиев ведут лишь к умеренным двигательным дефицитам.

6. Опишите нейронную активность в основных структурах базальных ганглиев.

У бодрствующих животных подавляющее большинство нейронов стриатума - входных ворот для афферентации в базальные ганглии - имеют низкий уровень спонтанной активности. В связи с движением у них отмечается значительное повышение частоты разряда. Приблизительно у половины нейронов разряд связан с направлением движения, при этом явной связи с другими параметрами движения (амплитудой, скоростью и т.п.) выявить не удается. Часть нейронов разряжается в связи с началом движения, а часть - в связи с его окончанием. Можно обнаружить как нейроны, реагирующие в связи с движениями, совершаемыми в ответ на стимулы, так и нейроны, активирующиеся в связи со спонтанными движениями, а также клетки, дающие разряд в связи с движениями обоих типов. Кроме того, нейроны могут активироваться как при активных движениях, так и при пассивных перемещениях соответствующих частей тела. Нейроны, реагирующие на сенсорные стимулы, проявляют низкую степень модальной специфичности.

Нейроны СТЯ, также получающего афферентный вход от коры, имеют умеренную спонтанную активность с частотой около 20 Гц, и примерно 90% из них повышают частоту своего разряда в среднем за 50 мс до начала движения. Разряд большинства из них связан с направлением движения, и они организованы соматотопически.

Нейроны БШн имеют нерегулярный разряд с длительными паузами, частота которого в среднем достаточно высока (порядка 70 Гц). Некоторые нейроны, наоборот, имеют низкую частоту разряда, на фоне которой возникают вспышки активности. Разряд большинства из них усиливается в связи с движением, хотя связь их активности с параметрами движения весьма нечеткая.

Нейроны ЧСк имеют невысокий уровень спонтанной активности (около 2 Гц), их активация не связана с движением, и не прослеживается никакой соматотопии. Однако нейроны этой структуры активируются в ответ на неожиданный биологически значимый стимул (подкрепление). После сочетания какого либо стимула с подкреплением и выработки условного рефлекса нейроны ЧСк начинают реагировать активацией на условный стимул, а реакция на само подкрепление исчезает (при условии что условный стимул однозначно предсказывает появление этого подкрепления). Таким образом, дофаминергические нейроны ЧСк, как и холинергические нейроны стриатума, регулируют передачу сигналов через базальные ганглии и, кроме того, и видимо, инициируют в них процессы пластичности. Напомним, что основной вход в ЧСк идет от префронтальных и лимбических областей коры с переключением в стриосомах.

Нейроны БШв и ЧСр - выходных структур базальных ганглиев - имеют высокий спонтанный уровень активности порядка 60-80 Гц, а в связи с движением у них может происходить как понижение, так и повышение частоты разряда. Однако практически все нейроны ЧСр, проецирующиеся в верхнее двухолмие, всегда имеют паузу в своем разряде непосредственно перед саккадой. В пределах этих структур прослеживается отчетливая соматотопия: ноги, туловище и руки представлены в БШв, а лицо и глаза - в ЧСр. Разряд нейронов этих структур связан с направлением движения, но не коррелирует с другими параметрами движения. Как и в стриатуме, некоторые нейроны активны в связи с предварительной подготовкой движения. Как правило, изменения частоты разряда этих структур, связанные с движением, происходят относительно поздно - еще до начала физического движения, но уже после начала активации ЭМГ соответствующих мышц. Это однозначно указывает на то, что базальные ганглии не могут принимать участие в инициации движений.