Эффекты стимуляции и разрушения базальных ганглиев; клиника дегенерации базальных ганглиев.

Результаты разрушения и стимуляции структур базальных ганглиев не всегда однозначны, поскольку, во-первых, поведенческие репертуары человека и различных животных во многом неодинаковы, во-вторых, произвести изолированное разрушение или стимуляцию многих структур базальных ганглиев часто бывает затруднительно. С одной стороны, непосредственно через базальных ганглии проходит множество волокон внутренней капсулы, разрушение или стимуляция которых будет иметь свои последствия. Кроме того, некоторые структуры слишком тесно слиты друг с другом, и в этом случае невозможно разрушить или стимулировать одну из них, не затрагивая другую - это, прежде всего, относится к комплексу из внутреннего и наружного сегментов бледного шара, а также к ретикулярной и компактной частям черной субстанции.

Стимуляция базальных ганглиев. Эксперименты со стимуляцией базальных ганглиев оказываются не очень информативными – при расположении стимулирующих электродов во многих точках наблюдаются поворот головы в контралатеральном направлении и манежные движения, а у обезьян также еще флексия контралатеральной руки. Интересно, что двигательные эффекты пропадают после декортикации.

Кроме указанных выше проявлений, при стимуляции хвостатого ядра и скорлупы также еще отмечается "застывание", т.е. прекращение всякой двигательной активности, которое может сопровождаться медленными высокоамплитудными ритмами в ЭЭГ. "Застывание" в ответ на стимуляцию стриатума сохраняется даже после декортикации. При стимуляции черной субстанции возникают также повороты в контралатеральном направлении, движения контралатеральной конечностью, жевание, глотание, расширение зрачка, движения головы и др.

Разрушения базальных ганглиев тоже дают не всегда однозначные и легко интерпретируемые результаты, однако в результатах этих экспериментов и проявлениях нейродегенеративных заболеваний, поражающих базальные ганглии, просматривается определенная логика. В целом, при различных поражениях базальных ганглиев могут наблюдаться дискинез (непроизвольные движения), акинезия (недостаточность движений), ригидность и тремор покоя - т.е., в отличие от мозжечковых поражений, двигательные дефициты относятся скорее к "количеству" движений, а не к их "качеству". Следует также сказать, что, как ни странно, в ряде случаев даже значительные разрушения базальных ганглиев ведут лишь к умеренным двигательным дефицитам.

Гиперкинезы при поражении стриатума. В ряде случаев стриарные поражения ведут к появлению избыточных, "насильственных" движений, т.е. к гиперкинезу. Человек или животное с такими поражениями словно не может справиться с непроизвольными движениями, возникающими помимо его воли - эти явления в клинике обозначают как хорея и атетоз. При атетозе наблюдаются медленные непрекращающиеся движения на фоне мышечного гипертонуса, которые обычно захватывают руки, губи и язык, и относительно редко - шею и ноги (рис. [618]). При хорее движения также происходят на фоне мышечного гипертонуса, однако движения отрывистые, быстрые, чередуются в непредсказуемой хаотической последовательности. Несмотря на избыток быстрых непроизвольных движений, собственные произвольные движения при хорее замедлены по сравнению с нормой.

Хорея является характерным симптомом болезни Гентингтона - наследственного заболевания, вызываемого доминантным геном в 4-й хромосоме, при котором отмечается выраженная гибель нейронов стриатума (рис. [619]) (впрочем, по некоторым данным, страдает не только стриатум, но и мозжечок, а также лобная и височная кора). Заболевание проявляется в возрасте 30-40 лет - больные проявляют суетливость, непоседливость, непрерывно гримасничают, совершают массу ненужных движений и постоянно ушибаются об окружающие предметы, не могут долго удерживать заданную позу; походка у таких больных приобретает характерный танцующий вид (рис. [620]). Интересно, что такие больные часто пытаются включать возникающие у них непроизвольные перемещения частей тела в намеренные произвольные движения. При хорее Гентингтона к двигательным расстройствам со временем присоединяются раздражительность, подозрительность, импульсивность, нарушения внимания и памяти, а также слабоумие, доходящее до полного распада личности. Через 10-20 лет после начала заболевания оно приводит к смерти больного.

Так называемая малая хорея, или хорея Сиденгама, - болезнь ревматической этиологии, также характеризующаяся поражением базальных ганглиев. В отличие от болезни Гентингтона, данная форма хореи начинается в детском возрасте, однако также сопровождается когнитивными и психическими нарушениями - нарушениями памяти, внимания и др.

Интересно, что экспериментальное разрушение стриатума у обезьян не ведет к развитию у них хореи - видимо, потому, что при неселективном разрушении прерываются как прямой, так и непрямой пути. Однако более селективное прерывание непрямого пути введением антагонистов ГАМК в БШн ведет к возникновению хореи. Таким образом, по-видимому, причина хореи состоит в недостаточном торможении (т.е. растормаживании) нейронов БШн, следствием чего становится торможение нейронов СТЯ и БШв, что в свою очередь снимает торможение с мишеней базальных ганглиев и ведет к избыточным движениям. Действительно, показано, что при болезни Гентингтона с ранним началом в стриатуме в первую очередь гибнут энкефалин-содержащие ГАМК-ергические нейроны - т.е. как раз те клетки, которые дают тормозные проекции в БШн (тем не менее, по имеющимся данным, при других формах хореи оба типа нейронов стриатума гибнут относительно одновременно). Таким образом, видимо, недостаточность функционирования непрямого пути (тормозящего) может проявляться в избыточности движений, хотя на самом деле природа данного заболевания, скорее всего, сложнее (рис. [621]). Проявления хореического гиперкинеза можно симптоматически облегчать назначением антагонистов дофамина - например, галоперидола.

Поражение СТЯ ведет к возникновению характерных непроизвольных движений контралатеральной рукой (или ногой) - так называемый гемибаллизм; при билатеральных проявлениях это состояние называют баллизмом. Иногда у людей при разрушении СТЯ в дискинез также вовлекается мускулатура рта и глотки. Возникающие движения похожи на хорею, однако имеют гораздо большую амплитуду. На протяжении нескольких недель после поражения СТЯ проявления баллизма постепенно ослабевают. Как ни странно, человек с поражением СТЯ в принципе способен производить практически нормальные произвольнее движения. Механизм возникновения непроизвольных движения при баллизме в целом достаточно очевиден: при разрушении СТЯ прекращается возбудительный вход в БШв, что, как и при хорее, ведет к недостаточной активации нейронов БШв и, соответственно, растормаживанию нейронов в мишенях базальных ганглиев. Это подтверждается тем, что у обезьян с разрушенным СТЯ второе разрушения в области БШв избавляет их от непроизвольных движений. Таким образом, при баллизме непроизвольные движения также объясняются, прежде всего, прерыванием проведения сигналов по непрямому, т.е. тормозному пути через базальные ганглии.

Разрушение бледного шара ведет к замедлению движений, и аномальному одновременному сокращению мышц агонистов и антагонистов, ведущему к ригидности. Несмотря на ригидность, момент начала движения не запаздывает по сравнению с нормой. При сильных разрушениях возникает характерная согнутая поза (увеличена активность флексоров), из которой человеку или животному трудно выйти; возникает также сонливость, эмоциональная тупость. Интересно, что как показали эксперименты на обезьянах с разрушением БШв, при совершении различных движений дефицит сильнее проявляется в том случае, когда животное должно по сигналу расслабить мышцы, чем когда по условиям задачи оно должно инициировать их сокращение (рис. [622]). Таким образом, видимо, удаление тормозного выхода базальных ганглиев на их мишени более серьезно проявляется в тех случаях, когда требуется подавление мышечной активности, а не активация мышц. Подобные нарушения могут также наблюдаться после отравления угарным газом, которое ведет к гибели нейронов в БШв и ЧСр.

Инактивация ЧСр с помощью мусцимола (агониста ГАМК) ведет к появлению непроизвольных саккад из-за растормаживания нейронов верхнего двухолмия (см. выше) - и этот эффект совпадает с тем, который наблюдается при локальном введении в верхнее двухолмие бикукуллина (антагониста ГАМК). Селективное разрушение ЧСр невозможно в силу его анатомической близости к ЧСк.

Гибель нейронов ЧСк возникает при болезни Паркинсона (которая известна также под названием дрожательный паралич) - неврологического заболевания, поражающего людей старшего возраста. Основной причиной болезни Паркинсона является дегенерация дофаминергических нигростриарных проекций, идущих из ЧСк в хвостатое ядро и скорлупу (рис. [623]), хотя одновременно отмечается также некоторая дегенерация дофаминергических нейронов в вентральной тегментальной области и норадренергических нейронов в голубом пятне. Основные симптомы этого заболевания следующие:

1. Гипокинезия и акинезия (снижение объема движений);

2. Трудность начать движение, задержка перед началом движения, а также трудность завершить движение.

3. Брадикинезия (замедленность движений);

4. Мышечная ригидность (в особенности этот относится к конечностям и шее);

5.Тремор покоя, который ослабевает во время движения (сравните с интенционным тремором при мозжечковых поражениях, который, наоборот, проявляется во время движений и отсутствует в покое - см. раздел "Мозжечок");

6. Неустойчивость вертикальной позы.

Во время ходьбы больные сильно нагибаются вперед (рис. [624]), делают маленькие шаги, а вспомогательные движения руками при ходьбе у них подавлены. Кроме того, у больных паркинсонизмом затруднено письмо, при написании фразы размер букв постепенно уменьшается. Болезнь Паркинсона сопровождается рядом когнитивных расстройств - включая депрессию, тревожность, а также вегетативными нарушения и расстройствами сна (которые, возможно, связаны с дегенерацией каких-либо других, а не дофаминергических нейронов).

Хотя болезнь Паркинсона известна уже достаточно давно, ее экспериментальное изучение затруднялось тем, что невозможно произвести электролитическое разрушение ЧСк, не затрагивая при это ЧСр. В 60-х г. было найдено, что введение 6-гидроксидофамина селективно ведет к гибели катехоламинергических нейронов. Билатеральные инъекции этого вещества в ЧС крыс воспроизводили ряд симптомов болезни Паркинсона, а именно замедленность движений и ригидность, однако тремора при этом не возникало. Лишь в 80-х гг. по трагическому стечению обстоятельств было открыто другое вещество, воспроизводящее всю симптоматику болезни Паркинсона полностью. В 1982 г. в северной Калифорнии заболевание паркинсонизмом было неожиданно выявлено сразу у четырех молодых людей, употреблявших наркотики. Поскольку возникновение этой болезни в молодом возрасте является уникальным случаем, было произведено специальное расследование причины этого заболевания у данных подростков. Выяснилось, что все они пользовались некоторым синтетическим наркотиком, который называли "новым героином", в котором в качестве примеси содержался 1-метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин (МФТП). Далее в экспериментах на обезьянах удалось показать, что прием данного вещества ведет к проявлению всех симптомов болезни Паркинсона, включая тремор; под его влиянием происходит практически полная дегенерация дофаминергических нейронов в ЧСк и вентральной тегментальной области, а также частичная гибель норадренергических нейронов голубого пятна. Как и при настоящей болезни Паркинсона, симптомы данного состояния облегчаются, когда обезьянам вводят вещество L-ДОПА - предшественник синтеза дофамина; при передозировке этого вещества у экспериментальных обезьян, как и у больных паркинсонизмом, начинает проявляться хорея.

Причина возникновения болезни Паркинсона у людей в целом до сих пор остается неизвестной; лишь около 10% случаев можно считать наследственными. Не исключено, что в развитии этой болезни определенную роль играют токсины, поступающие в организм из внешней среды. В частности, многие широко распространенные пестициды и гербициды имеют структуру, сходную с МФТП, и в экспериментах было показано, что они также приводят к гибели дофаминергических нейронов.

Характер части симптомов болезни Паркинсона - таких, как акинезия и брадикинезия - можно объяснить, если вспомнить, что дофамин стимулирует прямой стриопаллидарный путь и подавляет непрямой путь. При недостатке дофамина баланс между двумя путями смещается в пользу непрямого, т.е. тормозного пути (рис. [625]), и в результате этого базальные ганглии оказывают чрезмерное тормозное воздействие на свои мишени. Ригидность при паркинсонизме объясняют аномальным усилением длиннопетлевого транскортикального рефлекса на растяжение, и этим же может быть объяснена неустойчивость вертикальной позы у таких больных.

Как это ни удивительно, разрушение БШв или СТЯ может облегчить проявления симптомов паркинсонизма, не вызывая при этом аномалий движения, характерных для разрушения этих же структур у нормальных животных или людей. Парадокс состоит в том, что, как уже обсуждалось выше, разрушение БШв вызывает ригидность, замедление движений, согнутую позу - т.е. многие симптомы, сходные с проявлениями паркинсонизма, а разрушение этой области у больных паркинсонизмом, наоборот, избавляет от этих же симптомов. Возможно, дело в том, что у больных паркинсонизмом мы имеем дело с хроническими последствиями недостатка дофамина, которые приводят к некоторым пластическим перестройкам в мозге.

В настоящее время при тяжелых случаях болезни Паркинсона, не поддающихся фармакологическому лечению, применяют так называемую глубокую мозговую стимуляцию (ГМС) с помощью электродов, которые хронически вводят в СТЯ, БШв или вентральный таламус. Механизм воздействия ГМС еще не совсем ясен, однако предполагается, что высокочастотная стимуляция этих областей нарушает в них синаптическую передачу и таким образом имитирует их удаление.

Прием веществ, являющихся агонистами дофамина (например, апоморфина) или блокаторами его обратного захвата (кокаина, амфетамина) ведет к эффектам, противоположным симптомам паркинсонизма - к возрастанию двигательной активности. Это объясняется тем, что активация дофаминовых рецепторов в стриатуме смещает баланс между двумя стриопаллидарными путями в сторону прямого (растормаживающего) пути.