3.4 Стерилізація розчинів

За вимогами Державної фармакопеї всі готові лікарські препарати повинні витримувати тест на мікробіологічну чистоту. Тому процес стерилізації має велике значення при виготовленні всіх лікарських форм, а особливо ін'єкційних та інфузійних.

Під стерилізацією (знезараження, знепліднювання) розуміють сукупність фізичних, хімічних і механічних способів звільнення від вегетативних і покояться форм мікроорганізмів (Н. Horn, 1984).

ДФ визначає стерилізацію як процес умертвіння в об'єкті або видалення з нього мікроорганізмів всіх видів, що знаходяться на всіх стадіях розвитку.

Оскільки до виробництва стерильних лікарських форм висувають високі вимоги з мікробіологічної чистоти (надійність стерильних ін'єкційних препаратів повинна бути не нижче 10-6), то знепліднюванню піддається не тільки готовий продукт, а й використовуване обладнання, допоміжні матеріали, фільтри, розчинники, вихідні речовини. Вибір того чи іншого способу стерилізації повинен грунтуватися на економічних міркуваннях і технологічності обробки, включаючи можливість її автоматизації. Від правильно підібраного методу стерилізації залежить якість виробленої стерильної продукції.

У технології лікарських форм промислового виробництва в даний час використовують три групи методів стерилізації:

• механічні;

• хімічні;

• фізичні.

Механічні методи стерилізації

Стерилізуюча фільтрація. Мікробні клітини і спори можна розглядати як нерозчинні освіти з дуже малим (1-2 мкм) розміром частинок. Подібно іншим включень, вони можуть бути відокремлені від рідини механічним шляхом - фільтруванням крізь дрібнопористі фільтри. Цей метод стерилізації включений в ДФ XI для стерилізації термолабільних розчинів.

За механізмом дії фільтруючі перегородки, використовувані для стерильної фільтрації, підрозділяють на глибинні і поверхневі (мембранні) з розміром пор не більше 0,3 мкм.

Глибинні фільтри характеризуються складним механізмом затримання мікроорганізмів (ситовим, адсорбційним, інерційним). Глибинні фільтри класифікують на: керамічні та порцелянові (розмір пор 3-4 мкм), скляні (близько 2 мкм), паперово-азбестові (1 -1,8 мкм). Недоліками керамічних і порцелянових фільтрів є тривалість стерилізації, втрата розчину в порах товстого фільтра, освіта мікротріщин через крихкість матеріалу і, отже, ненадійність стерилізації.

Так, скляні та паперово-азбестові фільтри недосконалі. Скляні фільтри малопродуктивні, паперово- азбестові фільтри не рекомендуються для стерилізації ін'єкційних розчинів, оскільки вони складаються з волокнистих матеріалів і є загроза відриву волокон від фільтра. Потрапляючи в організм з розчином, такі волокна можуть викликати різні патологічні реакції.

В останні роки велике поширення для стерилизующей фільтрації отримали мікропористі мембранні фільтри. Вони позбавлені недоліків, властивих скляним і паперово-азбестовим фільтрам.

Мембранні фільтри являють собою тонкі (100 - 150 мкм) пластини з полімерних матеріалів, які характеризуються ситовим механізмом затримання мікроорганізмів і постійним розміром пор (близько 0,3 мкм). Щоб уникнути швидкого засмічення фільтру мембрани використовують у поєднанні з префільтрами, що мають більш великі пори. При стерилізації великих обсягів розчинів оптимальним є застосування фільтрів обох типів.

Використання глибинних і мембранних фільтрів забезпечують необхідну чистоту, стерильність і апірогенність розчинів для ін'єкцій.

Стерилізуюча фільтрація має переваги в порівнянні з методами термічної стерилізації. Для багатьох розчинів термолабільних речовин (апоморфіну гідрохлорид, вікасол, барбітал натрію та інші) його визнають єдино доступним методом стерилізації. Метод вельми перспективний у виробництві очних крапель.

Хімічні методи стерилізації

Методи засновані на високій специфічної (виборчої) чутливості мікроорганізмів до різних хімічних речовин, що обумовлюється фізико-хімічною структурою їх клітинної оболонки і протоплазми. Механізм антимікробної дії багатьох таких речовин ще недостатньо вивчений. Вважають, що деякі речовини викликають коагуляцію протоплазми клітини, інші - діють як окислювачі. Ряд речовин впливає на осмотичні властивості клітини, багато хімічних факторів викликають загибель мікробіологічної клітини завдяки руйнуванню ферментної системи. Основа будь-якого варіанту хімічної стерилізації - взаємодія бактерицидної речовини з компонентами мікробної клітини або спори.

Фізичні методи стерилізації

Теплова (термічна) стерилізація. В даний час монопольне становище серед можливих методів стерилізації у фармацевтичному виробництві займає теплова стерилізація.

Залежно від температурного режиму теплова стерилізація поділяється на стерилізацію:

• парою під тиском (автоклавування);

• текучим паром;

• тиндалізація;

• повітряну.

Стерилізація парою під тиском. Автоклавування - стерилізація розчинів, стійких до нагрівання, парою під тиском 1,1 атм при температурі 119-121 ° С. У даних умовах гинуть не тільки вегетативні, але і спорові мікроорганізми за рахунок коагуляції білка клітини.

Цей традиційний спосіб стерилізації сьогодні переважний з трьох причин. По-перше, він дає можливість стерилізації препаратів в кінцевій герметичній упаковці, що виключає небезпеку вторинної контамінації. По-друге, завдяки тривалій практиці використання він забезпечений достатньо надійною апаратурою. І по-третє, на сьогоднішній день він найбільш економічний.

При застосуванні даного методу відбувається комбінований вплив на мікроорганізми високої температури і вологості, при цьому гинуть самі стійкі спори. Коагуляція білкових речовин в цих умовах починається при температурі 56 ° С.

Автоклавуванню також піддаються установки для стерилізуючого фільтрування, фільтруючі перегородки та інший допоміжний матеріал, що використовується в технологічному процесі виробництва ін'єкційних лікарських форм.

Серед недоліків методу можна виділити неможливість стерилізації розчинів, що містять термолабільні речовини, небезпека роботи з парою під тиском, відсиріванню багатьох матеріалів під час стерилізації та ін.

Стерилізація текучою парою. Розчини речовин термічно малостійкі іноді стерилізують при 100 ° С текучою парою (без домішки повітря і надлишкового тиску). Насичений пар вбиває тільки вегетативні форми мікроорганізмів і при наявності в об'єкті спорових форм метод неефективний.

Тиндалізація (дробова стерилізація). Для термолабільних речовин, а також для розчинів в шприц-ампулах стерилізацію іноді проводять методом тиндализації. Суть методу полягає у трикратному нагріванні розчинів до 40-60 ° С з перервами на добу, протягом яких об'єкти термостатують при температурі 37 ± 1 ° С для проростання спорових форм у вегетативні.

Стерилізація сухим жаром (повітряна стерилізація).

Стерилізація сухим жаром, проведена в аеростерілах або інших апаратах цього типу, також високоефективна. Гинуть всі форми мікроорганізмів за рахунок пірогенетичної розкладання білкових речовин. Однак висока температура нагріву (160 - 200 ° С), тривалий час впливу (1-2 год) і сухе гаряче повітря надають шкідливу дію на стерилізується об'єкти і, отже, обмежують можливості даного способу.

Ін'єкційні розчини не беруть під стерилізації сухим жаром, так як через низьку теплопровідності повітря не забезпечує швидке нагрівання розчинів до температури стерилізації, а тривалий прогрів - призводить до розкладання більшість лікарських речовин.

Сухим жаром стерилізують деякі термостійкі порошки, масла, скляну тару (ампули, флакони і необхідну посуд), допоміжні матеріали.

Принципово можливі способи стерилізації із застосуванням лазерного та електронного випромінювання, при цьому можна досягти високої ефективності стерилізації як шляхом інтенсивного нагріву внаслідок поглинання потужного випромінювання у воді, так і за рахунок селективного поглинання випромінювання макромолекулами мікроорганізмів у багатоквантових процесах. Проте вичерпних досліджень стосовно до будь-якої конкретної системі, сукупність яких дала б підставу про створення хоча б основ таких методів стерилізації, поки не проведено.