1.2 Переваги та недоліки парентеральних лікарських форм

Парентеральний шлях введення в організм ліків має ряд переваг:

• швидка дія і повна біологічна доступність лікарської речовини;

• точність і зручність дозування;

• можливість введення лікарської речовини хворому, що знаходиться в несвідомому стані, або коли ліки не можна вводити через рот;

• відсутність впливу середовища ШКТ і ферментів печінки, що має місце при внутрішньому вживанні ліків;

• можливість створення великих запасів стерильних розчинів, що полегшує і прискорює їх відпуск з аптек.

Поряд з перевагами ін'єкційний шлях введення має і деякі недоліки:

• при введенні рідин через пошкоджений покрив шкіри в кров легко можуть потрапити патогенні мікроорганізми;

• разом з розчином для ін'єкцій в організм може бути введено повітря, що викликає емболію судин або розлад серцевої діяльності;

• навіть незначні кількості сторонніх домішок можуть зробити шкідливий вплив на організм хворого;

• психоемоційний аспект, пов'язаний з хворобливістю ін'єкційного шляху введення;

• ін'єкції ліків можуть здійснюватися тільки кваліфікованими фахівцями.

1.3 Створення умов для виробництва парентеральних лікарських форм

Для створення оптимальних умов, що забезпечують випуск високоякісних лікарських форм, в останні роки розроблені вимоги до виробництва стерильної продукції, які викладені в GMP ВООЗ "Sterile pharmaceutical products" (1992), GMP Європейського Співтовариства (ЄС) "Manufacture of sterile médicinal products" (1997 ) , MB 64У-1-97 «Виробництво лікарських засобів. Належні правила і контроль якості », ГНД 01.001.98 GMP" належно виробнича практика GMP "(1998)," Належна виробнича практика лікарських засобів »(1999)," Належна виробнича практика лікарських засобів »(2001), Настанова 42-01-2001 .

Однією з умов виробництва якісної стерильної продукції і торгівлею на вітчизняному і зарубіжних фармацевтичних ринках є забезпечення якості препаратів за рахунок виконання, в першу чергу, принципів і правил належної виробничої практики (GMP - Good ttanufacturing practice).

Належна виробнича практика (НПП) - це частина системи забезпечення якості, яка гарантує, що продукція виробляється і контролюється за стандартами якості, необхідним торгової ліцензії і відповідає її призначенню.

Для забезпечення всіх показників якості готової стерильної продукції повинні виконуватися спеціальні вимоги, що пред'являються до проведення технологічного процесу, чистоті виробничих приміщень, роботі технологічного обладнання, вентиляції та чистоті повітря, системі підготовки основної сировини та допоміжних матеріалів з метою звести до мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, частками і пірогенними речовинами. Пред'являються також певні вимоги до персоналу і виробничої санітарії.

Дотримання цих правил залежить, в першу чергу, від належної кваліфікації, освіти, рівня практичного досвіду і виробничої дисципліни всього персоналу.

Виробництво ін'єкційних розчинів здійснюють на спеціальних, тільки для цих цілей призначених ділянках. Приміщення повинно забезпечувати мінімум можливості забруднення готового продукту виробництва, мінімум місць скупчення пилу, подачу повітря контрольованої чистоти, підтримання підвищеного тиску. При необхідності в приміщенні підтримують певну температуру і вологість. Такі приміщення називають «чистими».

«Чистим» приміщенням, або «чистою» кімнатою, називається приміщення, в якому рахункова концентрація аерозольних часток і число мікроорганізмів у повітрі підтримується в суворо визначених межах.

Важливою характеристикою «чистого» приміщення є його клас.

Клас «чистого» приміщення характеризується класифікаційним числом, що визначає максимально допустиму лічильну концентрацію аерозольних часток певного розміру в 1 м3 повітря.

«Чисте» приміщення може містити одну або декілька «чистих» зон. «Чисті» зони можуть бути і поза «чистим» приміщенням. «Чисті» зони можуть створюватися в локальних обсягах: ламінарні шафи-модулі, ізолятори, блоки, укриття та ін.

У нашій країні в «чистих» приміщеннях підпір повітря має дорівнювати 4 мм рт. ст., температура 23 ± 2 ° С, відносна вологість 30-40%.

Вологість і температура можуть змінюватися в залежності від вимог технологічного процесу. Однак при вологості вище 50% починається корозія металевих деталей, так як гігроскопічні частинки поглинають з повітря стільки вологи, що стають ініціаторами корозії. При низькій відносній вологості на діелектричних металах може накопичуватися статична електрика, а отже, можуть утримуватися частки пилу.

Для отримання повітря з необхідними характеристиками повинні бути використані способи, що пройшли валідацію, внесені в технологічний регламент і дозволені в установленому порядку уповноваженим державним органом.

Виробництво стерильних лікарських засобів повинно виконуватися в «чистих» виробничих зонах, в які доступ персоналу і / або устаткування і матеріалів повинен відбуватися через повітряні шлюзи. У них повинна підтримуватися належна ступінь чистоти, регламентована правилами GМР, а вентиляційне повітря повинно проходити очищення з використанням фільтрів відповідної ефективності.

Різні операції з підготовки компонентів, приготування продукту і наповненню посудин повинні виконуватися в роздільних зонах усередині «чистого» приміщення.

Оснащення виробництва системами з ламінарним потоком і подача в приміщення чистого і стерильного повітря не вирішують проблеми чистого повітря, так як працює в приміщенні персонал також є активним джерелом забруднення. Тому в «чистих» виробничих приміщеннях під час роботи повинно знаходитися мінімальна кількість робітників, передбачене відповідними інструкціями.

Персонал, що входить у виробниче приміщення, повинен бути одягнений в спеціальний одяг, відповідну виконуваних їм виробничих операцій. Технологічний одяг персоналу повинна відповідати класу чистоти тієї зони, в якій він працює, і виконувати своє основне призначення - максимально захищати продукт виробництва від частинок, що виділяються людиною.

Виробництво стерильних лікарських засобів повинно здійснюватися за методиками, чітко викладеними в технологічних регламентах і виробничих інструкціях, з урахуванням принципів і правил належної виробничої практики, що необхідно для отримання готової продукції необхідної якості відповідно до реєстраційної та ліцензійної документації.

Не допускається проводити різні лікарські засоби одночасно або послідовно в одному і тому ж приміщенні за винятком тих випадків, коли не існує ризику перехресної контамінації, а також змішування і переплутування різних видів вихідної сировини, напівпродуктів, матеріалів, проміжної і готової продукції.

Контроль в процесі виробництва, здійснюваний у виробничих приміщеннях, не повинен надавати негативного впливу на технологічний процес і якість продукції.

На всіх стадіях технологічного процесу, включаючи стадії, що передують стерилізації, необхідно здійснювати заходи, що зводять до мінімуму мікробну контамінацію.

Після стадій (операцій) остаточного очищення первинної упаковки і устаткування при подальшому веденні технологічного процесу вони повинні використовуватися таким чином, щоб не відбувалася їхня повторна контамінація.

Ефективність будь-яких нових методик, заміни обладнання і способів ведення технологічного процесу повинна бути підтверджена при валідації, яку необхідно регулярно повторювати згідно з розробленими графіками.

У створенні умов, що запобігають можливість мікробного обсіменіння ін'єкційного розчину, важливу роль відіграє обладнання, що реалізує технологічні процеси. Це визначає ряд вимог до конструкції, вибору форм, матеріалів і покриттів деталей технологічного обладнання.

Виробниче обладнання не повинно негативно впливати на якість продукції. Частини або поверхні устаткування, що стикаються з продукцією, повинні бути виготовлені з матеріалів, які не вступають з нею в реакцію, не володіють абсорбційні властивості і не виділяють які-небудь речовини в такій мірі, щоб це могло вплинути на якість продукції.

Одним із шляхів вирішення цих завдань є застосування сучасних автоматичних ліній ампульованих ін'єкційних препаратів. Такі поточно-автоматичні лінії мають очевидні переваги перед устаткуванням, призначеним для виконання тільки однієї якої-небудь операції. Використання автоматичних ліній дозволяє практично повністю виключити фізичну працю людини шляхом застосування приладів, автоматів і машин, об'єднаних автоматичним засобом транспортування Предметів праці та автоматизації виробничого процесу.

Передача вихідної сировини і матеріалів всередину і назовні виробничих зон є одним з найбільш серйозних джерел контамінації. Тому конструкції передавальних пристроїв можуть варіювати від пристроїв з одинарними або подвійними дверима до повністю герметизованих систем із зоною стерилізації.

Кожне підприємство-виробник повинно мати незалежну службу контролю якості і контрольну (випробувальну) лабораторію, штат і оснащення якої дозволяють проводити всі необхідні випробування. Така лабораторія повинна бути відокремлена від виробничих приміщень і інших лабораторій (біологічної, мікробіологічної і т д.).

Під час технологічного процесу виробництва ін'єкційних розчинів обов'язково проводять проміжний (постадійний) контроль якості, тобто після кожної технологічної стадії (операції) проводиться бракераж ампул, флаконів, гнучких контейнерів та ін., що не відповідають певним вимогам. Так, після розчинення (ізотонізаціі, стабілізації і т.д.) лікарської речовини, контролюється якісний і кількісний склад, рН розчину, щільність та ін .; після операції наповнення - перевіряється вибірково об'єм наповнення судин і т.п.

Рідкі лікарські засоби для парентерального застосування звичайно контролюють за такими показниками якості: опис, ідентифікація, прозорість, кольоровість, pH, супутні домішки, що виймається обсяг, стерильність, пірогени, аномальна токсичність, механічні включення, кількісне визначення діючих речовин, антимікробних консервантів і органічних розчинників.

Для рідких лікарських засобів для парентерального застосування у вигляді в'язких рідин додатково контролюють щільність.

Для рідких лікарських засобів для парентерального застосування у вигляді суспензії додатково контролюють розмір часток, однорідність змісту (у разі однодозових суспензій), стійкість суспензій.

У порошках для ін'єкцій або внутрішньовенних інфузій додатково контролюють: час розчинення, втрата в масі при висушуванні, однорідність змісту або однорідність маси.