Лекция №1 Введение в медицинскую генетику
С 1956 г. анатомия человеческого генома была описана на основе хромосомного учения, генетического картирования и структуры последовательностей ДНК. Анатомия Андриаса Везалия, опубликованная в 1543 г., сыграла ведущую роль в развитии современной медицины. Цель этой статьи показать, что знание человеческого генома имеет существенное значение для всех областей медицины. Способность расшифровывать человеческий геном произвела смещение центра исследований в клинику, с генетического на белковый уровень, открыла возможность проследить путь от единичного редкого, индивидуального, измененного гена до распространенных заболеваний. Генетическая анатомия позволяет медицине стать более предиктивной и превентивной. Это делает диагностику и лечение более чувствительной, эффективной, специфичной и целостной. Но возможны и случаи злоупотребления. Просвещение как общественности так и профессиональных медиков позволит выгодно реализовать нео-Везалианскую медицину.
Линейное устройство генов в наших хромосомах - часть нашей микроанатомии. Когда мы говорим о составлении генетических карт хромосом, мы употребляем картографическую метафору. Ровно также мы употребляем анатомическую метафору когда говорим об анатомии человеческого генома.(1-3). Клиническая цитогенетика (начавшая свое существование в конце 1950-х), генетическое картирование хромосом (начавшееся для аутосом в конце 1960-х), и подробная расшифровка структуры ДНК хромосом (начатая в конце 1980-х) стали, говоря словами Чарльза Скрайвера (Charles Scriver), (устное сообщение 1882 года) - нео-Везалианскими основами медицины. Влияние на медицину было вполне сравнимо с трудом Andreas Vesalius (de corporis humani Fabrica), который был опубликован в 1543 г. и послужил основой для физиологии кровообращения Harvey (1628) и патологической анатомии Morgagni (1761).
История медицинской генетики (4) может быть поделена на 2 периода: до 1956 г. – здесь ее достижения восходят к Менделю и большей частью к успехам первой половины 20 века, и последующий период после 1956 г., в течении которого медицинская генетика развилась в законченные медицинские и академические области деятельности. В центре внимания данной статьи - результаты влияния хромосомного учения, генного картирования и секвенирования ДНК ( the Human Genome Project – HGP ) на развитие медицинской генетики с 1956 г.
Клиническая цитогенетика ( Хромосология ).
1956 г. был переломным моментом в истории медицинской генетики. В этом году было обнаружено, что диплоидный набор хромосом составляет 46 (а не 48, как предполагали ранее)..(5,6). Замечательно, что это произошло спустя 3 года после открытия двойной структуры ДНК Уотсоном и Криком (7), что и помогло определить верное количество хромосом человека. Это открытие было значительным для медицины, потому что развитие техники к тому моменту позволило выполнять хромосомный анализ для изучения заболевания и постановки диагноза. Медицинская генетика, которая не считалась клинической дисциплиной до 1956 г., получила свой «предмет» для изучения – ядро клетки, такой же, как сердце в кардиологии и нервная система в неврологии.
Но только правильное определение количества хромосом и развитие техники позволило уже в 1959 г. Jerome Lejeune найти маленькую добавочную хромосому, отвечающую за монголизм (синдром Дауна). Позже были обнаружены другие аномалии количественного состава половых хромосом при синдромах Тернера и Клайнфельтера. В начале 1960-х аномалии количества и структуры хромосом были описаны при других врожденных патологических синдромах, таких как трисомии 13 и18, разнообразные транслокации, делеции, мозаичность, и триплоидии (в тканях спонтанных абортусов). В 1960 г. были открыты изменения хромосомного состава при хронической лейкемии (9), подтвердившие ранее выдвинутую Теодором Бовери (Theodor Boveri) хромосомную теорию рака (10). Одна разновидность лейкоза была связанна с лишней частично делетированной 21 хромосомой, которая была названа - по месту жительства пациента и исследователя открывшего ее - Филадельфийской хромосомой (Ph1) . Развитие техники дифференциальной окраски хромосом в 1973 г. показало, что лишняя хромосома 22, а не 21, и что измененная в этом случае аномально короткая Ph1 хромосома результат скорее транслокации между 9 и 22 хромосомами (11).
Способность обнаруживать клетки с хромосомными аберрациями в амниотической жидкости дало возможность проводить пренатальную диагностику синдрома Дауна и других хромосомных заболеваний при помощи амниоцентеза, начиная с 1966 г. Характеристика культур клеток при дефектах ферментов дало возможность так же осуществлять пренатальную диагностику метаболических заболеваний при изучении клеток амниотической жидкости.
Около 1970 г. различные методики дифференциальной окраски хромосом развились настолько успешно, что позволили увидеть продольную исчерченность структуры хромосом. Хорошо выраженный образец этих «полосок» (banding) позволил идентифицировать каждую хромосому. Этот метод был применен для исследования клетки в определенной фазе деления, когда хромосомы раскручены, и тогда стало возможным узнавать малейшие делеции и перестройки в структуре этих хромосом. Анализ корреляций кариотипа и фенотипа легло в основу описания новых синдромов, связанных с микроделециями хромосом, таких как синдром Вильямса (online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 104050), и родственных синдромов «протяженного гена» (contiguous gene syndromes), таких как синдром DiGeorge (OMIM 188400) (12). Сверх того - это позволило произвести прорыв в исследовании злокачественных заболеваний в гематологии и показало их связь с взаимной транслокацией и созданием объединенных генов. Филадельфийская хромосома была одной из первых, природа которой была установлена, сейчас таких хромосом более 100 (13).
За последние 20 лет, молекулярная цитогенетика, «chromosome painting» и гибридизация in situ позволили определять локальные делеции и перестройки хромосом и являются методами для характеристики кариотипа в клинической практике.