8.2. Прямые антикоагулянты.

Гепарин является естественным антикоагулянтом прямого действия, так как он непосредственно влияет на факторы свертывания, находящиеся в крови (XII, XI, X, IX, II). Он также блокирует биосинтез тромбина. Препарат действует быстро, но относительно кратковременно. При однократном введении в вену угнетение свертывания крови происходит почти сразу и продолжается 4-5 часов. При внутримышечной инъекции препарат эффект наступает через 15-30 минут и продолжается до 6 часов, при подкожной – действие его начинается спустя 40-60 минут и длится 8-12 часов. Гепарин не оказывает непосредственного действия на прокоагулянты, является катализатором образования комплексов основного антикоагулянта – антитромбина III с тромбином и другими активированными факторами свертывающей системы крови.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и составляет в среднем 10-14 суток. Предпочтительным способом введения гепарина признается непрерывная внутривенная инфузия, которая позволяет избегать резких разнонаправленных изменения системы гемостаза, наблюдаемых при дробном его введении. пРи невозможности непрерывной инфузии гепарин лучше инъецировать в подкожную клетчатку передней брюшной стенки. Внутримышечный путь введения препарата нежелателен из-за высокого риска развития гематом в местах инъекций.

Противопоказания: повышенная проницаемость сосудистой стенки, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, кавернозные формы туберкулеза, тяжелая почечная и /или/ печеночная недостаточность, гипертоническая болезнь и другие тяжелые хронические заболевания.

Дозировка. Дозу гепарина подбирают индивидуально на основании лабораторного определения активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) или времени спонтанного свертывания крови, после чего вводится 5000 ЕД гепарина. В конце четвертого часа после введения анализ проводится снова. И если время спонтанного свертывания крови через 4 часа после введения гепарина превышает исходное в 2-3 раза, то введенную дозу можно считать достаточной и в дальнейшем времяя спонтанного свертывания крови исследуется через 4 часа, после чего вводится доза гепарина соответственно схемам. Если же время свертывания крови существенно не изменяется в указанные сроки, следует увеличить первоначальную дозу гепарина до 7500 ЕД и вновь провести исследование времени спонтанного свертывания крови через 4 часа. Дозы гепарина, соответствующие различной сстепени удлинения времени свертывания крови, сгруппированы в две примерные схемы назначения препарата – большую и малую (таблица 5).

Таблица 5. Схемы введения гепарина.

Время свертывания в минутах	Малая схема	Большая схема
	Дозы гепарина в единицах
10 и менее	7 500	10 000
11-15	5 000	7 500
16-20	2 500	5 000
21-25	Введение задерживает-ся на 2 часа, затем ис-следуется время свер-тывания крови.	2 500
Более 25	Не вводится.	Введение задержива-ется на 2 часа, затем исследуется время свертывания крови.

На протяжении курса лечения желательно поддерживать время спонтанного свертывания крови в пределах 18-25 минут.

Большая схема введения гепарина применяется при лечении больных с распространением тромботического процесса на бедренную и подвздошную вены при отсутствии противопоказания. Малая схема используется при лечении тромбов у пожилых больных и беременных.

При лечении гепарином у пациентов у пациентов обязательно необходимо исследовать наличие в крови антитромбина III, так как при его отсутствии гепарин своего действия не проявляет. Необходимо также учитывать, что у 1-5% пациентов гепарин может вызывать тромбоцитопению, которая появляется на 5-20 суткки лечения. При снижении числа тромбоцитов в крови на 30% и более следует прекратить введение препарата

Низкомолекулярные гепарины (НМГ). Различные препараты этой группы были созданы в 80-е годы прошлого века путем ферментативной или химической деполимеризациии обычного нефракционированного гепарина. Главными преимуществами НМГ по сравнению с НФГ являются меньшая частота геморрагических осложнений, значительно менее выраженное влияние на функцию тромбоцитов, более продолжительное действие и отсутствие необходимости частого лабораторного контроля. Фармакологическая характеристика низкомолекулярных гепаринов приведены в таблице

Таблица 6. Фармакологическая характеристика некоторых гепаринов.

Препарат	Торговое название (фирма производитель)	Молеку-лярная масса (дальтон)	Отношение ак-тивнос-ти анти-Ха и Па	Период полужизни в плазме (мин)	Рекомендуемые дозы
					Профилак-тика	Лечение
Гепарин (нефракционирован-ный)	(Gedeon Richter Biochemie Lechiva и др.	16 000	1:1	30-60	5000ЕД 2-3 раза в сутки	450 ЕД/кг в сутки
Эноксапа-рин	Клексан (Aventis)	4 500	3,7:1	180-275	20-40 мг 1 раз в сутки	1 мг (100 IU)/кг 2 раза в сутки
Дальтепа-рин	Фрагмин (Pharmacia and Upjohn)	5 000	2,0:1	139-228	70 IU/кг 1 раз в сутки	120 IU/кг 2 раза в сутки
Надропа-рин	Фраксипарин (Sanofi-Synthelabo)	4 500	3,2:1	162-201	0,004 мл/кг 1 раз в сутки	0,008 мл/кг 2 раза в сутки
Адрепарин	Нормифло (Wyeth-Ayerst)	6 200	2,0:1	200	50 IU/кг 2 раза в сутки	100 IU/кг 2 раза в сутки
Тинзапа-рин	Логипарин (Novo)	4 850	1,9:1	200	50 IU/кг 1 раз в сутки	178,6 IU/кг 2 раза в сутки

Наиболее удобно назначение НФГ с целью профилактики послеоперационных венозных тромбозов, когда их назначают 1-2 раза в сутки под кожу живота.

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии является развитие геморрагического синдрома. Ранними признаками передозировки гепарина могут быть кровоточивость десен, гематурия, носовые кровотечения, кровохаркание, меноррагии. При легких проявлениях геморрагического синдрома (небольшие гематомы мягких тканей, кровоточивость десен и др.) достаточно увеличить интервал перед следующей инъекцией, уменьшив в дальнейшем дозу препарата. В тяжелых случаях в качестве нейтрализующего средства показано немедленное внутривенное введение протамина сульфата: 1 мл протамина на 5000 нейтрализует 5000 ЕД гепарина. Передозировку обычного гепарина нейтрализовать легче, чем низкомолекулярного. В редких случах при развитии тяжелой кровопотери приходится прибегать к введению эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы.