10. Зависимость действия лекарств от их структуры, физико-химических свойств, лекарственной формы и путей введения

Химическая структура лекарства определяет следующие особенности его действия:

• Пространственную конфигурацию молекул лекарства и его способность активировать или блокировать рецепторы.

• Тип биосубстрата, с которым вещество способно взаимодействовать.

• Характер устанавливаемых с биосубстратом связей и продолжительность действия. Например, ацетилсалициловая кислота образует ковалентную связь с циклооксигеназой, ацетилирует активный центр фермента и необратимо лишает его активности. Напротив салицилат натрия образует с активным центром фермента ионную связь и лишь временно лишает его активности.

Физико-химические свойства лекарства. Данная группа свойств определяет, главным образом, кинетику лекарства и его концентрацию в области биологического субстрата. Ведущую роль здесь играет степень полярности молекулы вещества, сочетание липофильных и гидрофильных свойств. Все эти факторы были уже рассмотрены ранее.

Лекарственная форма. Лекарственная форма определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток и продолжительность его действия. Так, в ряду водный раствор > суспензия > порошок > таблетка скорость поступления в кровоток падает. Данный эффект связан, отчасти, с площадью поверхности лекарственной формы – чем она больше, тем быстрее происходит всасывание, т.к. большая часть лекарства контактирует с биологической мембраной. Иногда размер частиц или вид лекарственной формы являются определяющими факторами для реализации фармакологического эффекта лекарства. Например, абсорбция гризеофульвина или солей лития возможна только в том случае, если они имеют вид мельчайших частиц, поэтому все лекарственные формы этих средств представляют собой микрокристаллические суспензии, таблетки или порошки.

11. Зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными действующими. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у преобладающего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект выражен недостаточно, дозу повышают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Это особенно важно при применении противомикробных химиотерапевтических средств.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то ударная доза (первая) превышает последующие.

Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах).

12. ВОЗРАСТ.

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед. до родов и на новорожденного (до 4 нед.). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следуют назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

В пожилом и старческом возрасте замедленно всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаблизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем из доза должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсическими средствами.

ПОЛ

В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ (никотин. стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ. Однако клинически проблема зависимости фармакологического действия от пола исследована крайне недостаточно.

СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности патологии, на фоне которой их назначают. Так, жарапонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Действие сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов тем больше, чем выше тонус симпатической иннервации. при гипертиреозе повышается чувствительность миокарда к адреналину.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. при этом могут изменяться и другие параметры – связывание с белками, биодоступность, распределение.

Изменяется фармакокинетика ЛС при беременности. при ожирении.

ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ РИТМОВ

Суточные ритмы имеют важное значение для физиологической функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. одной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. последняя включает как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику.

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект веществ отмечается в период максимальной активности. Так у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ничью. Обнаружены суточные колебания и продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня..

Таким образом, фармакодинамика и фамакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях.

13. Кумуляция (лат. cumulatio – увеличение, скопление) – накопление в организме молекул лекарств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Материальная кумуляция характерна для липофильных веществ, обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), непрямых антикоагулянтов. Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение кумуляции обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущею назначения, для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству вещества, элиминируемому за сутки. Относительная материальная кумуляция наступает при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей.

Примерами функциональной кумуляции служат хронический алкоголизм при злоупотреблении алкоголем, паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после элиминации яда из организма.

Привыкание представляет собой уменьшение фармакологических эффектов при повторном приеме лекарств. Для получения терапевтического действия необходимо повышение дозы.

Тахифилаксия (греч. tachys – быстрый, phylaxis – бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Непрямой адреномиметик эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват, в итоге происходит опустошение гранул с ослаблением гипертензивного влияния.

Пристрастие характеризуется изменением поведения, когда нормальная жизнедеятельность не возможна без приема психотропных средств, вызывающих эйфорию (греч. eu – хорошо, phero – переношу). При пристрастии появляется непреодолимое стремление к повторному употреблению средств с наркотическим действием для получения эйфории, либо уменьшения психического или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков.

Эйфория проявляется чувством удовлетворения, эмоциональной разрядкой, галлюцинациями, повышением работоспособности и жизненных сил или легким успокоением, приятным расслаблением, исчезновением боли. Она сопровождается формированием психической зависимости – состояния, при котором лишение наркотического средства вызывает психические нарушения -депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. Эйфория и психическая зависимость обусловлены способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, а также в гипоталамусе, лимбической системе и коре больших полушарий. В формировании психической зависимости участвует также опиатная, ГАМК – и серотонинергическая система.

Физическая зависимость появляется как результат значительного нарушения обмена веществ головного мозга под влиянием наркотиков. Особенно выражено их воздействие на метаболизм нейромедиаторов и биоэнергетику. Многие наркотики стимулируют синтез ферментов, участвующих в инактивации медиаторов, повышают выделение медиаторов, приводят к образованию дополнительных рецепторов, включают функцию латентных синапсов и проводящих путей.

При отмене наркотиков, вызывающих физическую зависимость, возникает абстинентный синдром (лат. abstinentia – воздержание) – симптомокомплекс психических и вегетативных расстройств. Клиника абстинентного синдрома часто характеризуется феноменом отдачи – наблюдаются нарушения функций, противоположные тем, которые вызывает наркотик. Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.

14. Комбинированное действие лекарственных средств.

Полипрагмазия. На практике очень часто приходится применять одновременно несколько препаратов

Цели комбинирования лекарств:

– увеличение эффективности и/или активности веществ;

– нейтрализация ранее введенных веществ при их передозировке (явление антагонизма); предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов;

– борьба с сопутствующей патологией.

Синергизм - взаимоусиление эффектов лекарственных средств, а когда ослабление – антагонизме. Различают следующие виды синергизма:

1. Конечный результат комбинированного эффекта равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов – это суммированное действие. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на30 ммрт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на60 ммрт. ст,

2. Результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов – это потенцированное действие. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на15 ммрт. ст., а вместе – на60 ммрт. ст. Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарства имеют однотипный механизм действия. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разным механизмом действия. Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия). Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицип) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений, введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами сопровождается аритмией.

Антагонизм – это взаимодействие между двумя или несколькими веществами, в результате которого уменьшаются или полностью устраняются эффекты одного из них или обоих.

Другая форма антагонизма проявляется на уровне фармакологического действия и называется физиологическим. Физиологический антагонизм может быть прямым и косвенным, При прямом физиологическом антагонизме лекарственные средства действуют на одни и те же рецепторы. Пример: пилокарпин и атропин, адреналин и b – адреноблокаторы. Прямой антагонизм часто проявляется между веществами, имеющими сходное строение. Непрямой антагонизм возможен между веществами, имеющими разный механизм действия и вызывающие противоположные эффекты. Пример-действие атропина и b-адреноблокатора на сердце.

Антагонизм используется для коррекции некоторых побочных эффектов в действии лекарственных средств. Пример: некоторые ингаляционные наркозные средства вызывают брадикардию и даже остановку сердца, для предупреждения которых используется атропин.

Под синерго-антагонизмом подразумевают ситуацию, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток “Аэрон” скополамин и гиосциамин являются синергистами по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.

15. Различают два вида несовместимости лекарственных средств: 1) фармацевтическую несовместимость и 2) фармакологическую несовместимость.

Фармацевтическая несовместимость лекарственных средств — полная или частичная потеря терапевтического действия лекарства, происходящая при его изготовлении или хранении в результате взаимодействия ингредиентов, входящих в состав лекарства.

----Фармацевтическую несовместимость делят на физическую и химическую.

Физическая несовместимость лекарственных средств обусловливается физическими свойствами ингредиентов, входящих в состав лекарства. Она может вызываться нерастворимостью, отсыреванием ингредиентов и другими процессами.

Химическая несовместимость лекарственных средств обусловлена химическим взаимодействием компонентов лекарства, приводящим, как правило, к снижению или полной утрате терапевтической активности лекарства.

Фармакологическая несовместимость лекарственных средств обусловливается сочетанием лекарственных веществ, действующих антагонистически либо взаимно усиливающих побочное или токсическое действие друг друга. Фармакологическая несовместимость лекарственных веществ во многих случаях исключает возможность их одновременного применения.