Механизмы декомпенсации сердечной недостаточности

При сердечной недостаточности одновременно с реализацией механизмов компенсации, появля­ются и постепенно прогрессируют повреждения сердечной мышцы 2-го, 3-го и n-го порядков, приводящие к снижению силы сокращений миокарда. На определенной стадии процесса такие явления могут быть обра­тимыми. При продолжении или усилении дей­ствия причинного фактора, вызвавшего сердеч­ную недостаточность, а также при срыве меха­низмов компенсации развиваются необратимые диффузные изменения миокарда с характерной клинической картиной декомпенсированной сер­дечной недостаточности.

Механизмы повреждения кардиомиоцитов на молекулярном уровне. В начале процесса находятся любые ситуации, связанные с гипоксией миокарда и нарушением аэробного окисления таких важнейших для кардиомиоцитов энергетических субстратов, как свободные жирные кислоты и глюкоза. Образуются и накапливаются недоокисленные продукты их метаболизма - ацил-КоА, лактат.

Ацил-КоА в кардиомиоцитах является ингибитором аденилаттранслоказы. Аденилаттранслоказа в норме осуществляет транспорт АТФ из митохондрий в саркоплазму. Аккумуляция ацил-КоА приводит к нарушению этого транспорта и усугублению гипоэргоза кардиомиоцитов.

Компенсаторный переход кардиомиоцитов на анаэробный гликолиз сопровождается резким сокращением количества синтезированной АТФ.

В результате возникшего гипоэргоза в кардиомиоцитах нарушается процесс аккумулирования в саркоплазматическом ретикулуме и митохондриях ионов Са⁺⁺ . Задержка ионов Са⁺⁺ в цитоплазме кардиомиоцитов приводит к возникнове­нию кальциевой перегрузки миокарда.

Кальциевая перегрузка миокарда лежит в основе пролонгированного возбуждения кардиомиоцитов. В норме возбуждение мышечных клеток вызывает, во-первых, увеличение входа Са⁺⁺ через потенциалзависимые кальциевые каналы клеточной мембраны; во-вторых, высвобождение Са⁺⁺ из саркоплазматического ретикулума под влиянием мессенджера инозитолтрифосфата.

Гиперколичество Са²⁺ при участии Са²⁺-связывающего белка кальмодулина активирует особый фермент - киназу легких цепей миозина

↓

Киназа легких цепей миозина переносит фосфатную группу с АТФ на миозин (фосфорилирование миозина)

↓

Фосфорилирование миозина запускает взаимодействие

актина с миозином и сокращение мышцы.

В норме увеличение содержания Са²⁺⁺ вызывает образо­вание мостиков между цепочками актина и ми­озина, что является основой сокращения кардиомиоцитов. Вслед за этим происходит удаление избытка ионов кальция из саркоплазмы и раз­витие диастолы.

Противоположная ситуация: удаление Са⁺⁺

↓

Расщепление фосфатазой

функционально важной фосфатной группы миозина.

↓

Дефосфорилированные головки миозина теряют способность образовывать поперечные мостики с актином

↓

Мышца расслабляется.

Ишемическое угнетение синтеза в митохондриях и транспорта в цитоплазму кардиомиоцитов аденозинтрифосфата приводит к задержке в ней ионов Са⁺⁺ и кальциевой перегрузке клеток миокарда. Процесс сокращения - расслабления останавливается в стадии систолы без последующего расслабления миокарда. Это состояние получило название «Контрактура миокарда». Контрактура миокарда сопровождается асистолией поврежденной зоны. Возникшая зона асистолии характеризуется повышенным тканевым напря­жением, что ведет к сдавлению коронарных со­судов и связанному с этим усугублению дефици­та коронарного кровотока.

Продолжительное присутствие гиперконцентраций Са⁺⁺ в цитоплазме кардиомиоцитов, кроме контрактуры миокарда, запускает еще и другие механизмы повреждения. Среди них - кардиотоксическое действие продуктов распада мембранных фосфолипидов.

Расщепление фосфолипидов мембран кардиомиоцитов катализирует мембранная фосфолипиза А. Данный фермент активируется ионами Са⁺⁺. В результате образуются: 1) одна молекула свободной жирной кислоты (СЖК); 2) одна молекула лизофосфатида.

1. Свобод­ные жирные кислоты (СЖК) обладают детергентоподобным действием. При избыточном на­коплении в миокарде могут повреждать мембра­ны кардиомиоцитов.

2. Лизофосфатиды также обладают кардиотоксическими и аритмогенными свойствами.

Повреждающие свойства свободных жирных кислот и лизофосфатидов в настоящее время активно изучаются.

Кардиотоксическими свойствами обладают и дру­гие продукты метаболизма, например активные формы кислорода (АФК) – супероксид-анион радикал О₂^- и гидроксил-радикал ОН^-.

В миокарде источниками АФК являются, во-первых, цитохромы дыхательной цепи; во-вторых, катионы железа с валентностью II и III.

Цитохромы дыхательной цепи в условиях гипоксии восстанавливаются и могут стать донорами электронов для кисло­рода с образованием супероксид-анион радикала О₂^- (в норме образуется вода).

Альтернативные реакции Габера для катионов Fe⁺⁺ и Fe⁺⁺⁺ - другой источник активных форм кислорода.

АФК инициируют цепные, разветвленные реакции пероксидации белков и жирных кислот с образованием новых и новых свободных радикалов, с изменением физико-химических свойств пострадавших молекул и молекулярных структур. Несколько примеров:

1) пероксидация белков ионных каналов приводит к нарушению процессов ионного транспор­та;

2) инактивация ферментных систем в результате реакции пероксидации;

3) образование гидроперекисей полиненасыщен­ных жирных кислот – причина дестабилизации клеточных мембран за счет образования в них пор и увеличения проницаемости таких мембран. В свою очередь, повышенная проницаемость мембран клеток – это фактор, способный запустить механизмы электрического пробоя мембран. Механизм повреждающего действия гидроперекисей полиненасыщенных жирных кислот связан с их гидрофильностью, водорастворимостью. Жирные кислоты, напротив, - гидрофобные и липофильные соединения. Появление водорастворимых гидроперекисей в структуре гидрофобного фосфолипидного матрикса клеточных мембран приво­дит к формированию пор, пропускающих ионы и молекулы воды;

4) гидроперекиси полиненасыщенных жирных кислот способны изменять активность мембраносвязанных ферментов.

Увеличение проницаемости мембран кардиомиоцитов – событие, делающее возможным дальнейшее развитие альтерации. Повышается проницаемость не только общеклеточных мембран, но и мембран органелл, в частности, мембран лизосом и митохондрий. Освобождение активных лизосомальных ферментов и их деятельность, рост осмотического и онкотического давления в клетке, поступление в клетку воды, разобщение окислительного фосфорилирования, остановка ионных насосов в результате гипоэргоза – все это составляющие патогенетической цепочки, конечным звеном которой является некроз и аутолиз («самопереваривание») кардио­миоцитов в зоне ишемии.

По степени чувствительности к гипоксии существуют определенные различия между кардиомиоцитами типическими и атипическими (атипические кардиомиоциты - клетки проводящей системы) и фибробластами.

Среди этих клеточных форм наименее устойчивы к дефициту кислорода кардиомиоциты типические. Их потребность в кислороде и интенсивность энергетического метаболизма самая высокая по сравнению с клетками проводящей системы и фибробластами. В условиях гипоксии кардиомиоциты типические погибают первыми, это мишень №1 при ишемическом повреждении миокарда.

Кардиомиоциты атипические в условиях гипоксии жизнеспособны, но имеет место изменение их электрофизиологических характеристик. В основе явления гипоэргоз и гипоактивность К⁺-Na⁺-АТФазы, приводящие к дисбалансу ионов К⁺ и Na⁺ внутри и вне клетки. Нарушения ионного баланса создают электрическую нестабильность клеток проводящей системы, что способствует развитию арит­мий.

Фибробласты долгое время сохраняют свою жизнеспособ­ность. Их функциональная активность обеспечивает процессы рубцевания.

В патогенезе сердечной недостаточности важную роль играет хроническая гиперактивность симпато-адреналовой системы САС и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы РААС. Хроническая гиперактивность указанных систем при СН – яркий пример неизбежной трансформации защитных механизмов в повреждающие при длительном их использовании.

1. Хроническая гиперактивность САС - обусловлена постоянным присутствием следующих стимулирующих факторов:

а) боль;

б) уменьшение УО, МОС и АД, приводящее к возбуждению баро- и волюморецепторов аорты и крупных сосудов и затем к повышению активности САС.

Уменьшение УО, МОС И АД, в свою очередь, обусловлено, во-первых, снижением силы сокращений миокарда; во-вторых, тахикардией и/или тахиаритмией.

Постоянно уменьшенные УО, МОС И АД обеспечивают не только хроническую гиперактивность САС, но и, через обескровливание коркового слоя почек, хроническую гиперфункцию РААС.

В условиях хронической гиперактивности симпато-адреналовой системы САС увеличивается синтез и освобождение катехоламинов. Гиперконцетрации катехоламинов вызывают:

а) поддержание и усиление тахикардии и/или тахиаритмии с дальнейшим снижением УО, МОС, АД и укорочением диастолы;

б) увеличение потребности миокарда в кислороде.

Все это приводит к углублению ишемии миокарда, усилению гипоэргоза и кальциевой перегрузке, ионному дисбалансу кардиомиоцитов.

Далее в патогенезе контрактура кардиомиоцитов, нарушения целостности клеточных структур миокарда, электрическая нестабильность миокарда.

Электрическая нестабильность миокарда спо­собствует возникновению мерцательной аритмии, в частности, фибрилляции желудочков сердца.

Многочисленность и разнообразие повреждающих на молекулярном уровне механизмов, их взаимноусиливающая связь между собой создают высокую вероятность летальных исходов больных даже на фоне внешнего благополучия и по­ложительной клинической динамики течения ХСН.

2. Хроническая гиперфункция РААС - возникает за счет ишемии коркового слоя почек. Главными фрагментами патогенеза ишемии коркового слоя почек являются:

а) снижение силы сокращений миокарда;

б) хроническая гиперактивность САС.

Одним из результатов продолжительного повышенного функционирования РААС является создание во внутренней среде гиперконцентрации ангиотензина II. Ангиотензин II оказывает ряд не­гативных эффектов на сердечно-сосудистую сис­тему:

а) увеличение адренореактивности сердца и сосудов и одновременное усиление кардиотоксического действия катехоламинов;

б) возрастание перифе­рического сопротивления сосудов, приводящее к увеличению пост­нагрузки и перегрузке давлением;

в) стимуляция апоптоза кардиомиоцитов – за счет активации рецепторов «региона клеточной смерти» кардиомиоцитов (группа рецепторов на мембранах любых клеток, воспринимающих проапоптические стимулы);

г) активация секреции альдостерона. В результате развивается гипернатриемия и увеличение содержания эффективных осмолей в плазме, что делает возможным осмотическую стимуляцию синтеза и освобождения антидиу­ретического гормона (АДГ). Увеличивается ОЦК, повышается преднагрузка на сердце и формируется перегрузка объемом. Гиперволемия ведет к раздражению механорецепторов, локализован­ных в устье полых и легочных вен, «включает­ся» рефлекс Бейнбриджа, возникает рефлекторная тахикардия, что еще больше увеличивает нагрузку на миокард и потребность сердечной мышцы в кислороде.

Фрагментом патогенезе сердечной недостаточности являются также нарушения микроципкуляции. Повышение гидростатическо­го давления в микрососудистом русле спо­собствует выходу жидкой части крови в ткани и формированию отеков. Отечная жидкость сдавливают ткани, что усугубляет нарушение микроцирку­ляции и еще больше усиливает тканевую гипок­сию. При дальнейшем прогрессировании сердечной недо­статочности нарушаются различные виды обмена, в том числе и белковый, что приводит к дистрофическим изменениям в орга­нах и тканях, нарушению их функции. В ко­нечной стадии ХСН развиваются кахексия, мас­кируемая отеками, гипопротеинемия, появляют­ся признаки почечной и печеночной декомпен­сации.

Многочисленные повреждающие механизмы переплетается и взаимно усиливает друг друга. Многократно меняются причинно-следственные отношения с созданием «порочных кругов». Создается «порочный круг», разорвать кото­рый можно только с помощью определенных фармакологических воздействий.