Клинические последствия дисфункции эндотелия

Дефицит эндотелиального NO и дисфункция эндотелия обнаруживаются при заболеваниях и факторах риска, способствующих развитию ИБС, таких как АГ, атеросклероз, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, пожилой возраст, курение. Dzau et Gibbons удалось сформулировать, что хронический дефицит продукции NO в эндотелии сосудов является причиной ДЭ, которая приводит к принципиальным клиническим последствиям [Gibbons GH.,1994]. Дефицит эндотелиального оксида азота и его маркер – ДЭ – ранние и необходимые предвестники сердечно-сосудистого ремоделирования. При развитии сосудистого поражения по сценарию АГ дефицит NO приводит к развитию морфологических изменений по типу гипертонического ремоделирования, а при преимущественном развитии атеросклероза ускоряет цикл развития атеросклеротической бляшки (активно участвуя на всех его этапах) от липидного пятна до трещины атеросклеротической бляшки и развития атеротромбоза. Понятно, что в клинике весьма трудно разграничить эти два процесса: они протекают тесно переплетаясь друг с другом. Исключительная важность этой схемы состоит в призыве коррекции ДЭ на возможно ранних этапах сердечно-сосудистого континуума. А с другой стороны, необходимо учитывать роль ДЭ и на поздних этапах, при проведении вторичной профилактики, когда ДЭ может быть маркером прогрессирования ССЗ.

Степень межклеточного взаимодействия и изменения артерий при атеросклерозе и гипертоническом ремоделировании может быть различной и зависеть от активности факторов риска [ФР] – дислипидемии, артериальной гипертонии, курения, сахарного диабета или гомоцистеинемии. Но эти изменения как првило включают в себя нарушения эндотелиальной функции от минимальных изменений морфологии эндотелиальной клетки до диагностируемой дисфункции эндотелия [ДЭ] и потери эндотелиальной выстилки.

Хорошо известно, что атеросклероз и ремоделирование сосудистого русла клинически ассоциируются со стенокардией, инфарктом миокарда [ИМ], нарушением мозгового кровообращения [ОНМК] и транзиторными ишемическими атаками [ТИА], ишемическим поражением нижних конечностей – уже поздними проявлениями атеросклероза и ремоделирования сосудистого русла. К сожалению, именно на этом этапе обычно и сосредоточены усилия практических врачей. В свете вышеизложенного материала, становится понятной необходимость разработки практически доступных и воспроизводимых методов диагностики ДЭ, что, в свою очередь, требует изучения связи ДЭ с ФР ССЗ и новых путей ее коррекции.

Итак, сосудистый эндотелий представляет собой не просто пассивную атромбогенную полупроницаемую мембрану, но играет активную роль в регуляции гемостаза, а развивающаяся под влиянием факторов риска ССЗ дисфункция эндотелия влияет на прогноз больного с ИБС.

Главным признаком дисфункции эндотелия при ИБС является инверсия реакции коронарных артерий на ацетилхолин – возникновение вазоконстрикции вместо эндотелий-зависимого расслабления, характерного для нормальных сосудов. При этом сосуды сохраняют нормальное расслабление в ответ на эндотелий-независимые вазодилататоры, например, нитропруссид натрия или нитроглицерин. Дисфункция эпикардиальных артерий сама по себе вносит лишь небольшой вклад в нарушения коронарного кровотока, поскольку перфузия миокарда регулируется в основном на уровне микрососудов диаметром менее 200 мкм. Однако в сочетании с нарушениями коронарной микроциркуляции дисфункция крупных коронарных артерий может приводить к транзиторной ишемии кардиомиоцитов, желудочковой дисфункции и, в конечном счете, к развитию ишемической кардиомиопатии [Burnett J. C.,1997].

В частности, в работе V. Schachinger и соавт., проведенной на 147 больных с ИБС в течение 7,7 лет с целью понять роль ДЭ коронарных сосудов у больных с ИБС [Schachinger V. , 2000], было выявлено, что если ДЭ коронарных сосудов свойственна больным с риском коронарного атеросклероза, то, будучи обнаруженной при диагностированной ИБС, она приобретает роль долгосрочного маркера прогрессирования атеросклероза и СС событий. У больных, перенесших за этот срок СС событие, обнаруживался существенно повышенный вазоконстрикторный ответ на инфузию АХ, холодовой тест и значительно сниженный потокзависимый вазодилататорный ответ. Таким образом, нарушенная реактивность коронарных сосудов является плохим прогностическим признаком. Именно нарушение выработки NO в условиях атеросклероза во многом объясняет парадоксальную вазоконстрикцию в условиях холодового теста или выхода на мороз у больного с ИБС. Более того, в связи с утратой способности к потокзависимой вазодилатации, связанной с ДЭ, у таких больных даже при физической нагрузке может развиваться парадоксальная вазоконстрикция [Gage J.E., 1986], что вносит свой дополнительный вклад в развитие ишемии миокарда, и возможно, надрыв атеросклеротической бляшки. Показано, что интенсивная физическая нагрузка у больного с коронарным атеросклерозом способна привести к острой коронарной недостаточности [Mittleman M.A., 1993]. Таким образом, диагностированная ДЭ может рассматриваться как предиктор коронарных эпизодов у больных с ИБС.

В крупном исследовании одного из ведущих специалистов в области ДЭ D. Celermajer и соавт. [Celermajer D.S., 1994], включившем 500 больных, было выявлено, что ДЭ – типичная находка у больных с диагностированным атеросклерозом. ДЭ определялась с помощью стандартной методики УЗ высокого разрешения плечевой артерии в покое после периода реактивной гиперемии и сублингвального приема НТГ [эндотелий-независимая вазодилатация]. В этом исследовании ПЗВ изучалась у 500 практически здоровых лиц с нормальным АД [252 мужчины и 248 женщин], средний возраст 36±15 лет, включая 179 курильщиков. Между ПЗВ, находившейся в диапазоне от –1 % до + 17 % и каждым ФР [повышением уровня холестерина выше 240 мг/дл, курением в прошлом и настоящем, принадлежностью к мужскому полу, возрастом старше 50 лет, семейным анамнезом ССЗ и увеличенным диаметром артерии] была обнаружена достоверная корреляционная связь.

При множественном пошаговом регрессионном анализе обнаружилась независимая связь между снижением ПЗВ и курением, старшим возрастом, мужским полом и крупным диаметром сосуда и не выявлено связи с повышенным холестерином, артериальной гипертонией или наследственностью. Совокупность ФР имела отрицательную независимую связь со снижением ПЗВ. Был сделан вывод о том, что потеря функции эндотелий-зависимой релаксации сосуда [ЭЗР] имеет системный характер, происходит на доклинической стадии развития сосудистого поражения и связана с влиянием известных ФР атеросклероза.

Таким образом, сходство факторов риска ИБС и дисфункции эндотелия дает основание использовать эндотелий-зависимое расслабление сосудов в качестве маркера риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Ограничением этого исследования стало практически отсутствие группы больных с АГ [среднее САД по группе составило 121 ± 10 мм Hg и ДАД – 77 ± 7 мм Hg, соответственно] и очень широкая вариабельность возрастного состава исследуемых – от 4 до 73 лет.

Группой F. Perticone [Perticone F.,1999], путем интраартериального введения возрастающих доз ацетилхолина [АХ] и нитропруссида натрия, изучено влияние ЭЗР и ЭНЗР на дальнейший прогноз у 225 нелеченных больных АГ в возрасте 35–54 лет [средний возраст 46,4 ± 5,3 лет]. За время наблюдения в течение 31,5 месяца [от 4 до 84 месяцев] произошло 29 серъезных сосудистых событий. Это исследование впервые показало, что ДЭ, измеряемая в плечевой артерии, может рассматриваться как маркер возможных сердечно-сосудистых событий при АГ.

В этом смысле еще раз хотелось бы подчеркнуть, что каждая из четырех функций эндотелия, обсуждавшихся выше, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, АГ и ее осложнений. Действительно, недавние исследования показали, что надрывы бляшек, приводящие к инфаркту миокарда, отнюдь не всегда происходят в зоне максимального стенозирования коронарной артерии, напротив, зачастую случаются в местах небольших сужений – менее 50 %, по данным ангиографии [Hacket D., 1988].

В последнее время все чаще публикуются материалы, связывающие патогенез АГ с ДЭ. На молекулярном уровне ДЭ – это прежде всего дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны [NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора], и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны [эндотелин, супероксиданион, тромбоксан А₂, ингибитор тканевого активатора плазминогена].

Снижение выработки оксида азота или снижение его биодоступности из-за инактивации, например, при избыточном образовании свободных радикалов [супероксиданиона], модулирует диаметр сосуда и процессы ремоделирования с последующим формированием фиброза или атеросклеротической бляшки, что приводит к повышению ОПСС и развитию ГЛЖ.

Понимание многоплановой роли эндотелия уже на качественно новом уровне вновь приводит к достаточно известной, но хорошо забытой истине: «Здоровье человека определяется здоровьем его сосудов».