63. Обмен нуклеопротеидов: распад пуринов и синтез пиримидинов

Особенности обмена нуклеотидов:

1. Ни сами нуклеотиды, ни азотистые основания, поступающие с пищей, не включаются в синтез нуклеиновых кислот и нуклеотидов организма. Т.е., нуклеотиды пищи всегда распадаются до конечных продуктов.

2. Нуклеотиды синтезируются клетками организма заново, при этом не используются нуклеотиды пищи.

Биосинтез пуриновых оснований – из аминокислот: ГЛИ, АСП, ГЛН, два атома углерода –из производного фолиевой к-ты, один – из углекислоты. Пиримидиновые основания также образуются из ам-т

Распад нуклеотидов аналогичен в тканях и в ЖКТ:

нуклеопротеины  нуклеиновые к-ты + АК (над стрелкой – протеазы); ДНК / РНК (ДНК-аза / РНК-аза, +вода) полинуклеотиды (полинуклеотидазы) мононуклеотиды (нуклеотидазы, -Фн) нуклеозиды

Cинтез пиримидиновых нуклеотидов de novo

Структура пиримидинового кольца проще, и путь биосинтеза пиримидинов короче, чем у пуринов. Амидный азот глутамина и диоксид углерода обеспечивает атомы 2 и 3 кольца пиримидина после преобразования их в карбамоилфосфат (рис 8.16). Другие четыре атома кольца происходят из аспартата. Так же как и в случае с пуриновыми нуклеотидами, углеводная часть поставляется ФРПФ. Карбамоилфосфат. Образование пиримидиновых нуклеотидов начинается с синтеза карбамоил фосфата, который протекает в цитозоле тканей, способных к образованию пиримидинов (наиболее высокая активность синтеза в селезенке, тимусе, ЖКТ и яичках). Карбамоил фосфат, как упоминалось в главе об обмене аминокислот, используется также в синтезе мочевины. Его образование в клетках катализируется двумя разными карбамоилфосфат синтетазами - I и II.

Карбамоилфосфат синтетаза II (КФС II) предпочитает амид глутамина свободному аммиаку и не требует N-ацетилглутамата в качестве косубстрата. У человекаn КФСII, аспартат-транскарбамоилазная, и дигидрооротазная активности - это части одного мультифункционального белка.

Образование оротовой кислоты. Ключевая реакция. Первая уникальная для биосинтеза пиримидинов реакция – это реакция конденсации карбамоилфосфата и аспартата с образованием карбамоиласпартата, катализируемая аспартаттранскарбамоилазой (реакция 2). Затем дигидрооротаза катализирует отщепление Н2О с образованием кольцевой структуры (реакция -3). Дегидрогеназа дигидрооротата, используя НАД+ в качестве кофермента, формирует оротовую кислоту - основного предшественника пиримидиновых

Образование нуклеотидов. Образование мононуклеотида происходит в реакции 5 путем присоединения к оротовой кислоте остатка рибоза-5-фосфата. Донором моносахарида служит ФРПФ. Первый пиримидиновый мононуклеотид - оротидинмонофосфат (ОМР). Эта реакция катализируется оротат-фосфорибозилтрансферазой — ферментом, аналогичным гипоксантин-гуанин— фосфорибозилрансферазе и аденин-фосфорибозил трансферазе, которые участвуют в фосфорибозилировании пуриновых колец при их реутилизации.Первый главный пиримидиновый рибонуклеотид - уридиловая кислота (уридинмонофосфат, УМФ) образуется путем декарбоксилирования оротидилата (реакция б). Дигидрооротатдегидрогеназа — митохондриальный фермент. Все остальные ферменты, участвующие в синтезе пиримидинов de novo, локализуются в цитозоле. УМФ подвергает-ся двукратному фосфорилированию и образующийся УТФ аминируется с участием глутамина и АТФ и образованием ЦТФ (реакция 9)

Распад пуринов.

У человека основной продукт катаболизма пуриновых нуклеотидов - мочевая кислота. Её образование идёт путём гидролитического отщепления фосфатного остатка от нуклеотидов с помощью нуклеотидаз или фосфатаз, фосфоролиза N-гликозидной связи нуклеозидов пуриннуклеозидфосфорилазой, последующего дезами-нирования и окисления азотистых оснований (рис. 10-9).

От АМФ и аденозина аминогруппа удаляется гидролитически аденозиндезаминазой с образованием ИМФ или инозина. ИМФ и ГМФ превращаются в соответствующие нуклеозиды: инозин и гуанозин под действием 5´-нуклеотидазы. Пуриннуклеозидфосфорилаза катализирует расщепление N-гликозидной связи в инозине и гуанозине с образованием рибозо-1-фосфата и азотистых оснований: гуанина и гипоксантина. Гуанин дезаминируется и превращается в ксантин, а гипоксантин окисляется в ксантин с помощью ксантиноксидазы, которая катализирует и дальнейшее окисление ксантина в мочевую кислоту.

Ксантиноксидаза - аэробная оксидоредуктаза, простетическая группа которой включает ион молибдена, железа (Fe³⁺) и FAD. Подобно другим оксидазам, она окисляет пурины молекулярным кислородом с образованием пероксида водорода. В значительных количествах фермент обнаруживается только в печени и кишечнике.