85.Регуляция обмена кальция и фосфатов. Роль паратгормона и кальцитонина. Синтез кальцийтриола и участие в обмене кальция и фосфора. Гипо- и гиперкальциемия, причины возникновения, следствия.

Паратгормон

Паратгормон (ПТГ) - одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (около 9,5 кД), действие которого направлено на повышение концентрации ионов кальция и снижение концентрации фосфатов в плазме крови.ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника - препрогормона, содержащего 115 аминокислотных остатков.

Секреция ПТГ регулируется уровнем ионов кальция в плазме: гормон секретируется в ответ на снижение концентрации кальция в крови.

Роль паратгормона в регуляции обмена кальция и фосфатов

Органы-мишени для ПТГ - кости и почки. В клетках почек и костной ткани локализованы специфические рецепторы, которые взаимодействуют с паратгормоном, в результате чего инициируется каскад событий, приводящий к активации аденилатциклазы. Внутри клетки возрастает концентрация молекул цАМФ, действие которых стимулирует мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных запасов. Ионы кальция активируют киназы, которые фосфорилируют особые белки, индуцирующие транскрипцию специфических генов.

В костной ткани рецепторы ПТГ локализованы на остеобластах и остеоцитах, но не обнаружены на остеокластах. При связывании паратгормона с рецепторами клеток-мишеней остеобласты начинают усиленно секретировать инсулиноподобный фактор роста 1 и цитокины. Эти вещества стимулируют метаболическую активность остеокластов. В частности, ускоряется образование ферментов, таких как щелочная фосфатаза и коллагеназа, которые воздействуют на компоненты костного матрикса, вызывают его распад, в результате чего происходит мобилизация Са²⁺ и фосфатов из кости во внеклеточную жидкость (рис. 11-37).

В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой, уменьшает реабсорбцию фосфатов.

Кроме того, паратгормон индуцирует синтез кальцитриола (1,25(OH)₂D₃), который усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Таким образом, паратгормон восстанавливает нормальный уровень ионов кальция во внеклеточной жидкости как путём прямого воздействия на кости и почки, так и действуя опосредованно (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую оболочку кишечника, увеличивая в этом случае эффективность всасывания Са²⁺ в кишечнике. Снижая реабсорбцию фосфатов из почек, паратгормон способствует уменьшению концентрации фосфатов во внеклеточной жидкости.

Кальцитриол

Как и другие стероидные гормоны, кальцитриол синтезируется из холестерола..Действие гормона направлено на повышение концентрации кальция в плазме крови.

1.Синтез кальцитриола

Витамин D3 (холекальциферол) подвергается в организме превращению. Он поступает в печень, где под действием 25-гидроксилазы превращается в 25-гидроксихолекальциферол, затем в почках под действием ПТГ и 1-гидроксилазы – в 1,25-дигидроксихолекальциферол (гормон кальцитриол)

2. Механизм действия кальцитриола

Кальцитриол оказывает воздействие на тонкий кишечник, почки и кости. Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол связывается с внутриклеточным рецептором клетки-мишени. Образуется комплекс гормон-рецептор, который взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов, в результате чего синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола. Так, например, в клетках кишечника кальцитриол индуцирует синтез Са²⁺-переносящих белков, которые обеспечивают всасывание ионов кальция и фосфатов из полости кишечника в эпителиальную клетку кишечника и далее транспорт из клетки в кровь, благодаря чему концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов. При недостатке кальцитриола нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатитов в органическом матриксе костной ткани, что приводит к развитию рахита и остеомаляции. Обнаружено также, что при низкой концентрации ионов кальция кальцитриол способствует мобилизации кальция из костной ткани.

РОЛЬ КАЛЬЦИТОНИНА В РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ

Кальцитонин - полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков с одной дисульфидной связью. Гормон секретируется парафолликулярными К-клетками щитовидной железы или С-клетками паращитовидных желёз в виде высокомолекулярного белка-предшественника. Секреция кальцитонина возрастает при увеличении концентрации Са²⁺ и уменьшается при понижении концентрации Са²⁺ в крови. Кальцитонин - антагонист паратгормона. Он ингибирует высвобождение Са²⁺ из кости, снижая активность остеокластов. Кроме того, кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбциюионов кальция в почках, тем самым стимулируя их экскрецию почками с мочой. Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При недостатке эстрогенов секреция кальцитонина снижается. Это вызывает ускорение мобилизации кальция из костной ткани, что приводит к развитию остеопороза.

Ги́перкальциеми́я — повышение концентрации кальция в плазме крови

Причины гиперкальциемии многообразны, однако тщательно собранный анамнез и несколько проведенных лабораторных проб позволяет значительно сократить список возможных причин^[2]:

• усиленное вымывание кальция из костной ткани;

• усиленное всасывание кальция в кишечнике;

• пониженная экскреция кальция в почках;

• пониженное поглощение кальция костной тканью;

• сочетание вышеперечисленных причин.

Ги́покальциеми́я — состояние, при котором содержание общего кальция в плазме крови ниже 1,87 ммоль/л, а ионизированного — ниже 1,07 ммоль/л (

Причин гипокальциемии^[2]:

• заболевания паращитовидных желез, приводящие к гипопаратиреозу;

• резистентность тканей-мишеней к паратгормону;

• подавление синтеза и секреции паратгормона, в том числе лекарственными средствами;

• дефицит магния;

• усиленный захват кальция костной тканью;

• нарушения обмена витамина D.

86.Синтез уроновых кислот. Образование гликозаминогликанов и протеогликанов, их роль в организме.

Уроновые кислоты (глюкуроновые кислоты) — монокарбоновые кислоты общей формулы OHC₂[CH(OH)]_nCOOH, формально являющиеся продуктами окисления терминальной гидроксиметильной группы альдоз в карбоксильную группу. Входят в состав биополимеров как растительного, так и животного происхождения.

Глюкуроновая кислота образуется из глюкозы по пути уроновых. Глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат, который затем взаимодействует с уридинтрифосфатом с образованием активного нуклеотида уридиндифосфатглюкозы (-глюкозы). Последнюю реакцию катализирует фермент UDP-глюкозопирофосфорилаза. Реакции, предшествующие этой стадии, характерны для процесса гликогенеза в печени.UDP-глюкоза окисляется по С-6 с образованием глюкуроната, причем процесс протекает в две стадии. Продуктом стадии окисления, катализируемой NAD-зависимой UDP-глюкозо дегидрогеназой, является UDP-глюкуронат.

UDP-глюкуронат является «активной» формой глюкуроната в реакциях, в результате которых происходит включение глюкуроновой кислоты в протеогликаны, и в реакциях, в которых глюкуронат конъюгируется с такими субстратами, как стероидные гормоны, некоторые лекарственные препараты или билирубин.

В результате NADPH-зависимой реакции глюкуронат восстанавливается до L-гулоната, который является непосредственным предшественником аскорбиновой кислоты у животных, способных синтезировать этот витамин. В организме человека и других приматов, а также морских свинок аскорбиновая кислота не образуется. Гулонат окисляется до , который затем декарбоксилируется с образованием L-ксилулозы.

Ксилулоза в виде D-изомера участвует в пентозофосфатном пути, а из кетогулоната, как показано на рис. 21.1, образуется L-изомер. Для взаимодействия этих двух путей метаболизма необходимо превращение L-ксилулозы в D-изомер; оно осуществляется путем NADPH-зависимого восстановления L-ксилулозы до ксилитола, который затем окисляется до D-ксилулозы в реакции с участием . D-ксилулоза фосфорилируется с образованием D-ксилулозо-5-фосфата, который включается в пентозофосфатный путь.

Протеогликаны - высокомолекулярные соединения, состоящие из белка (5-10%) и гликозаминогликанов (90-95%). Они образуют основное вещество межклеточного матрикса соединительной ткани и могут составлять до 30% сухой массы ткани.

Белки в протеогликанах представлены одной полипептидной цепью разной молекулярной массы. Полисахаридные компоненты у разных протеогликанов разные. Протеогликаны отличаются от большой группы белков, которые называют гликопротеинами. Эти белки тоже содержат олигосахаридные цепи разной длины, ковалентно

Гликозаминогликаны - это ВМС, состоящие из белка и ГАГ. Они образуют основное вещество межклеточного матрикса. В матриксе представлены крупные и малые протеогликаны. Крупные: агрекан и версикан. Агрекан - основной протеогликан хрящевого матрикса. Белковый компонент агрекана – коровый белок + ГАГ. Конечный надмолекулярный комплекс состоит из одной молекулы гиалуроновой кислоты и 100 молекул агрекана. Координация сборки этих агрегатов является центральной функцией хондроцитов. Агрекан и связывающий белок продуцируются этими клетками в необходимых количествах.

Функции: Является структурным компонентом межклеточ. матрикса

Необходим для взаимодействия с другим белком межклеточного матрикса

Обеспечивает упругость ткани

Препятствует распространению МО

Гепарин - антикоагулянт, гепарансульфат – компонент мембран клеток

Синтез этих соединений состоит из этапов:

• Синтез корового белка

• Присоединение связующего трисахарида

• Синтез ПС цепей

• Сульфатирование

• Синтез аминосахаров

Катаболизм происходит при обновлении клеток. Коровый белок расщепляется протеиназами. Цепи ГАГ разрушаются эндо и экзогликозидазами. Отличаются высокой скоростью обмена. Расщепление необходимых фрагментов до моносахаридов осуществляется лизосомальными гидролазами