Тиреоидные гормоны

Тиреоидные гормоны оказывают многочисленные и разнообразные эффекты на дифференцировку, развитие и метаболический гомео­стаз, контролируя синтез и активность регуляторных белков, в том числе ключевых ферментов метаболизма, гормонов и рецепторов. Известное действие тиреоидных гормонов на потребление кислорода определяется отчасти стимуляцией натриевого насоса за счет ин­дукции мембранного фермента: натрий-, калийзависимой АТФазы [110а]. Этот и другие метаболические эффекты тиреоидных гормо­нов зависят от гормональной индукции синтеза РНК, осуществляе­мой путем регуляции экспрессии генов на ядерном уровне. Хотя постулировались прямые влияния тиреоидных гормонов и на кле­точную мембрану и на митохондрии, но многие из эффектов этих гормонов на процессы метаболизма опосредуются, по-видимому, активацией ядерных реакций связывания с увеличением образова­ния специфических РНК.

Основным йодтиронином, секретируемым щитовидной железой, является тироксин (Т4), которому сопутствует небольшое количе­ство активного трийодтиронина (Т3). В тканях-мишенях Т4 дейодируется в Т3, который представляет собой главную внутри­клеточную форму гормона. Это превращение происходит на плаз­матической мембране и в эндоплазматическом ретикулуме, и в раз­ных тканях варьирует по степени, будучи интенсивным в передней доле гипофиза и менее выраженным в печени и почках. Большая зависимость гипофиза от превращения циркулирующего в крови Т4 в Т3 могла бы определяться потребностью в быстром увеличе­нии гипофизарной продукции ТТГ при небольших изменениях в секреции Т4 щитовидной железой.

Большая часть циркулирующих в крови тиреоидных гормонов связана с белками плазмы: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА) и альбу­мином. Все они связывают Т4 более прочно, чем Т3, причем ТСГ переносит около 70% связанного Т4 плазмы; из остального коли­чества около 10% связано с ТСПА, а 20% с альбумином [111]. Как и в отношении стероидных гормонов, именно свободные тиреоидные гормоны ответственны за контроль активности клеток-мише­ней, и функция связывающих белков, помимо того, что они явля­ются резервуаром циркулирующего гормона, неясна. Интересной особенностью ТСПА является то, что он в некоторых отношениях напоминает клеточный рецептор тиреоидного гормона, в том числе присутствием предположительного ДНК-связывающего участка, богатого заряженными аминокислотами и триптофановыми остат­ками.

Рис. 4—29. Эффекты и вза­имопревращение Т4 и Т3 В клетках, реагирующих на поступление тиреоидных гормонов. Процесс актива­ции ядра зависит от связы­вания Т3 с ядерными ре­цепторами, а не от отдель­но существующих цито­плазматических рецепторов, как это имеет место в клет­ках-мишенях стероидных гормонов (Eberhardt и соавт. [111] в модификации).

Клеточные рецепторы тиреоидных гормонов

Хотя показано присутствие связывающих Т3 белков в цитоплазме, но они обладают относительно низким сродством по сравнению с ядерными участками, которые считаются в настоящее время ис­тинными рецепторами, ответственными за эффекты тиреоидных гормонов [112]. Так, в отличие от стероидных гормонов, тиреоидные гормоны, по-видимому, не нуждаются во взаимодействии с цитозольными рецепторами для последующей транслокации в ядро (рис. 4—29). Ядерные участки связывания Т3 обладают высоким сродством и низкой емкостью и ассоциированы с ядерными негистоновыми белками; их молекулярная масса после солюбилизации составляет примерно 50000 [111]. Они присутствуют во всех гормончувствительных тканях (печень, почки, сердце и гипофиз) и отсутствуют в тканях, не реагирующих на тиреоидные гормоны (семенники, селезенка), и, возможно, в тканях больных с семейной резистентностью к тиреоидным гормонам. Ядерное связывание мно­гочисленных аналогов Т3 тесно коррелирует с их биологической активностью, а вслед за насыщением рецепторов происходит уве­личение активности полимеразы и образования РНК.