Гликогенолиз

Распад гликогена до глюкозы (рис. 10—3) в начальной стадии состоит из отщепления глюкозных остатков от терминальных 1,4-связей под действием фосфорилазы, отщепляющей глюкозу путем присоединения фосфата к одному углеродному атому и высвобождения глюкозо-1-фосфата. Фосфорилаза подобно гликогенсинтетазе существует в неактивной форме, которая должна активироваться. В этом случае, однако, фосфорилирование ак­тивирует, а не инактивирует фермент. Перенос фосфата с аденозинтрифосфата (АТФ) на фосфорилазу осуществляется фосфорилазокиназой. Этот фермент в свою очередь активируется цАМФ, который образуется из АТФ, под действием аденилатциклазы. Активация аденилатциклазы является основным фактором экс­прессии эффекта многих гормонов. В данном случае последовательность реакций, приводящая к активации фосфорилазы, «за­пускается» адреналином или глюкагоном. Следует отметить, однако, что опосредованная адреналином стимуляция гликогено­лиза может осуществляться и через -адренергические механиз­мы, независимые от изменений уровня цАМФ [6]. Кроме того,

Рис. 10—3. Регуляция синтеза и распада гликогена. Образование гликогена требует активации гликогенсинтетазы и инактивации фосфорилазы. Эти процессы стимулируются глюкозой и/или инсулином. Распад гликогена тре­бует активации фосфорилазы и инактивации гликогенсинтетазы. Эти про­цессы стимулируются снижением уровня глюкозы и/или инсулина и повы­шением концентрации глюкагона и адреналина. Глюкагон действует опо­средованно с помощью механизма образования цАМФ, тогда как адреналин может действовать с помощью как этого (показано на рисунке), так и дру­гих механизмов (по Felig P.—In: Bondy Р. К., Rosenberg L. (eds).— Metabolic Control and Disease, 8th ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1979).

в а активность фосфорилазы, как и гликогенсинтетазы, может влиять изменение концентрации глюкозы в крови независимо от изменения уровня гормонов или цАМФ [4]. Так, у здоровых лиц в условиях поддержания исходной концентрации инсулина по­вышение уровня глюкозы в плазме само по себе угнетает глико­генолиз предположительно за счет снижения активности фосфо­рилазы [7].

Отделившийся от гликогена глюкозо-1-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат, который может затем вступать на гликолити­ческий путь (см. далее) или превращаться в свободную глюкозу. Последняя реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой, присут­ствующей в печени, но не в мышце. В результате стимуляция гликогенолиза в печеночной ткани приводит к высвобождению свободной глюкозы. В отличие от этого гликогенолиз в мышечной ткани приводит к высвобождению лактата и пирувата, поскольку глюкозо-6-фосфат, образовавшийся при гликогенолизе, не может превращаться в свободную глюкозу, а вступает на гликолитиче­ский путь. Таким образом, в условиях адекватного действия раз­нообразных ферментов молекула гликогена уменьшается в разме­рах, а глюкоза, лактат и пируват поступают в кровоток.

Гликолиз

Гликолизом называется анаэробный распад глюкозы до пирувата и лактата. Этот катаболический процесс был первой выясненной ферментативной системой и его часто называют путем Эмбдена — Мейергофа. Он представляет собой механизм, с помощью которого химическая энергия, накопленная в виде глюкозы, ста­новится доступной для клеточных функций в форме макроэргического фосфата АТФ в результате окислительно-восстановитель­ных реакций, которые могут протекать в отсутствие кислорода. Конечным продуктом гликолиза в анаэробных условиях являет­ся лактат. В аэробных же условиях его конечный продукт — пируват, который, превращаясь в ацетил-СоА, проникает в цикл трикарбоновых кислот, или цикл Кребса, и окисляется до СО₂. Ферменты, принимающие участие в гликолизе, локализуются в цитоплазме и широко представлены практически во всех клетках организма. Однако в количественном отношении гликолиз пред­ставляет собой основной путь утилизации глюкозы только в клет­ках определенных типов: 1) эритроцитах, лишенных способности аэробного окисления; 2) скелетных мышцах, особенно в период интенсивного сокращения; 3) сердечной мышце в условиях недо­статочной перфузии (например, при поражении коронарных ар­терий).

Общий распад глюкозы до двух молекул лактата включает три одновременных и координированных процесса: 1) распад 6-углеродного скелета глюкозы — альдегида через ряд ферментативных стадий на две молекулы 3-углеродной молочной кислоты; 2) пе­ренос энергии, приводящий к «чистому» синтезу АТФ; 3) перенос электронов через ряд окислительно-восстановительных реакций.

Из 11 ферментативных реакций превращения глюкозы в мо­лочную кислоту только три являются термодинамически необра­тимыми и тем самым представляют собой потенциально регуля­торные пункты: 1) гексокиназа; 2) фосфофруктокиназа, катализирующая образование фруктозо-1, 6-дифосфата из фруктозо-1-фосфата; 3) пируваткиназа, катализирующая образование пирувата из фосфоенолпирувата. Фосфофруктокиназа является аллостерическим ферментом, стимулируемым АДФ и АМФ и ин­гибируемым большими концентрациями АТФ, цитрата и длинно­цепочечных жирных кислот [8]. Таким образом, в условиях из­бытка АТФ или ускоренного аэробного окисления, приводящего к накоплению цитрата, фосфофруктокиназа ингибируется и гли­колиз тормозится (пастеровский эффект). В противоположность этому при дефиците в клетке АТФ и торможении аэробного окис­ления фосфофруктокиназа стимулируется. Следует отметить, что хотя гексокиназная реакция также необратима, главную роль в гликолитическом пути играет все же фосфофруктокиназная реак­ция, поскольку глюкозо-6-фосфат может вступать не только в процесс гликолиза, но и в другие ферментативные превращения (см. рис. 10—2). Вследствие своей необратимости, аллостериче­ской модуляции и положения в ферментативной последователь­ности фосфофруктокиназная реакция представляет собой наибо­лее важный пункт регуляции гликолиза. Например, повышение активности фосфофруктокиназы в результате снижения уровня АТФ, вызванного сокращением мышцы, является главным меха­низмом, с помощью которого мышечная работа стимулирует гли­колиз.

Последняя стадия гликолиза это — превращение пирувата в лактат под действием лактатдегидрогеназы. В этой восстанови­тельной реакции НАД-Н, образованный ранее в процессе глико­лиза (при окислении глицеральдегида-3-фосфата в 3-фосфоглицерат), вновь превращается в НАД. Равновесие реакции сдвинуто в сторону образования лактата. Значение этой реакции заключа­ется в том, что она создает возможность продолжения гликолиза, поставляя НАД за счет образования лактата. Молочная кислота, образующаяся при гликолизе, свободно диффундирует из клетки и проникает в кровоток.