Введение: общие аспекты действия гормонов

Все формы биологической регуляции основаны на взаимодейст­вии между комплементарными молекулами, приводящем к изме­нению свойств и функции одного или обоих лигандов. Этот тип-передачи молекулярной информации в законченном виде исполь­зуется рецепторами гормонов и регуляторными ферментами — системами, обладающими многими общими чертами. Действительно, большинство «рецепторов» гормонов и трансмиттеров непо­средственно или косвенно сопряжено с ферментными белками, усиливающими эффект связывания лиганда путем передачи его на последующие метаболические и биосинтетические этапы. В са­мом простом смысле, гемоглобин выполняет роль рецептора кис­лорода и служит одним из многих связывающих и/или транспорт­ных белков, обеспечивающих распределение небольших молекул в организме. В плазме обнаружено огромное число связывающих белков для циркулирующих лигандов, в том числе стероидные и тиреоидные гормоны, а также металлы, липиды и витамины. Свя­зывание лигандов с такими белками, как правило, не изменяет активности молекул носителя, которые служат главным образом резервуаром, а иногда средством транспорта гормональных и дру­гих лигандов. Такие связывающие белки поэтому аналогичны ре­цепторам только по своим «распознавательным» свойствам.

Особенностью клеточных рецепторов гормонов, если не счи­тать их локализации в чувствительных к гормонам тканях, яв­ляется способность связывать природные или синтетические гор­мональные лиганды с высокой специфичностью и активиро­вать реакции, опосредуемые и детерминируемые эффекторными системами клетки-мишени. Способность распознавать и активиро­вать означает, что для перевода внешних сигналов в реакции клетки-мишени рецепторная молекула должна обладать двумя отдельными участками или конформациями. Существование таких связывающих и активирующих доменов в рецепторных белках доказывается данными исследования разнообразных гормональных рецепторов, расположенных как в цитоплазме, так и на плазма­тической мембране клеток-мишеней.

Рис. 4—1. Общие механизмы действия гормонов на клетки-мишени.

Классы действия гормонов и домены гормонального контроля

Эволюция механизмов гормонального контроля в многоклеточных организмах обусловила развитие двух четко определенных регу­ляторных систем, интегрирующих функции клеток-мишеней эн­докринных воздействий (рис. 4—1). Более широко распростра­нена система, контролируемая стероидными гормонами, которые регулируют ферменты, определяющие метаболическую и секретор­ную активность огромного числа периферических тканей. Эти от­носительно неполярные и гидрофобные гормоны секретируются надпочечниками и половыми железами и разносятся кровью в связанном с белками плазмы виде, чтобы сохранять эффективную концентрацию свободного стероида во внеклеточной жидкости. Свободные стероиды, по-видимому, диффундируют во все клетки, но оказывают свое метаболическое действие только на ткани-ми­шени, обладающие специфическими внутриклеточными связываю­щими белками. Эти внутриклеточные рецепторы в свою очередь опосредуют влияние стероида на ядерные процессы, определяю­щие синтез белка. В некоторых клетках эффекты стероидов про­являются синтезом регуляторных ферментов, контролирующих метаболические реакции, что подтверждается действием кортико­стероидов на углеводный и белковый обмен. В других, более спе­циализированных, тканях стероиды ответственны за клеточную дифференцировку и образование специфических белков, высво­бождаемых в кровь или утилизируемых местно для вторичных процессов, что наблюдается в репродуктивных тканях, находя­щихся под контролем половых стероидов. Как правило, стероиды надпочечников индуцируют образование ферментов, контролиру­ющих внутриклеточные метаболические функции, тогда как по­ловые стероиды стимулируют также синтез белков, секретируемых клеткой-мишенью и участвующих в механизме размножения. Эти две крайности значительно перекрываются, и многие эффекты по­ловых стероидов оказываются связанными с регуляцией внутри­клеточных метаболических процессов в периферических тканях-мишенях. Анализ действия половых стероидов, таких, как эстра­диол и прогестерон, на синтез белков яйцеводов, в том числе на овальбумин и авидин, привел к существенному прогрессу в по­нимании молекулярной биологии эффектов стероидных гормо­нов.

Свойства и действия тиреоидных гормонов во многих отноше­ниях аналогичны таковым стероидов, несмотря на их очевидное сходство с пептидными гормонами и аминокислотными трансмит­терами. Тиреоидные гормоны, например, обладают липофильными свойствами, что более характерно для стероидов, чем для пептид­ных гормонов с их гидрофильной природой. Подобно этому, тиреоидные гормоны в крови в основном связаны со специфическими белками плазмы и диффундируют в свои клетки-мишени через небольшой пул свободного внеклеточного гормона. Тиреоидные гор­моны также действуют путем связывания с внутриклеточными рецепторами и, подобно стероидам, оказывают в основном свое действие путем регуляции ядерных процессов, что приводит к изменению биосинтетической и метаболической активности клет­ки-мишени [2].

В отличие от преимущественно ядерных эффектов стероидных и тиреоидных гормонов, действие пептидных гормонов опосредо­вано рецепторами клеточной поверхности, регулирующими фер­ментные системы плазматической мембраны и цитоплазмы. Это справедливо и в отношении простых трансмиттерных молекул, таких, как катехоламины и ацетилхолин, и в отношении многих пептидных, белковых и гликопротеиновых гормонов. Такие мо­лекулы взаимодействуют со специальными участками плазмати­ческой мембраны, которые распознают и связывают регулятор­ные лиганды [3]. Специфическое связывание с этими рецептора­ми клеточной поверхности изменяет активность связанных с мембраной эффекторных ферментов, которые, контролируя мемб­ранные и/или цитоплазматические процессы, опосредуют тем са­мым острые и долговременные изменения функции клетки-мишени. В некоторых тканях-мишенях, таких, как зависимые от ги­пофиза периферические эндокринные органы (надпочечники, щитовидная и половые железы), от действия пептидных гормо­нов зависит сохранение клеточной дифференцировки и функции. В этом смысле, тропные гормоны гипофиза (АКТГ, ТТГ, ФСГ) обладают некоторым функциональным сходством с половыми сте­роидами, поддерживающими дифференцированное состояние и секреторную активность гормонзависимых клеток-мишеней. Дру­гие пептидные гормоны, такие, как инсулин, пролактин и СТГ, по своей функции больше напоминают стероидные гормоны над­почечников, так как вызывают быстрые и долговременные изме­нения метаболических процессов, а не обеспечивают дифферен­цировку клеток-мишеней.

Приведенные обобщения относительно метаболических эффек­тов стероидных, тиреоидных и пептидных гормонов, удобны для широкой функциональной классификации гормональных эффек­тов, но не следует упускать из виду областей перекрывания био­химических функций этих разных классов лигандов. По существу гормоны представляют собой циркулирующие «сигналы» или ин­формационные посылки, которые, будучи узнанными и связан­ными соответствующими поверхностными или внутриклеточными рецепторами, вызывают запрограммированные реакции своих кле­ток-мишеней. Проводить общее различие между стероидными и тиреоидными гормонами, с одной стороны, и пептидными гормо­нами, с другой, как регуляторами «ядерных» и «цитоплазмати­ческих» процессов соответственно удобно для дифференцирова­ния крайних особенностей действия этих лигандов. В то же время известно, что стероидные и тиреоидные гормоны оказывают и вне-ядерное действие, а некоторые пептидные гормоны влияют, по-ви­димому, и на экспрессию генов. В связи с этим с позиций спо­собности регулировать метаболическую активность клетки и вы­зывать функциональные реакции на стимуляцию, два общих класса гормонов не имеют абсолютных различий.