Органификация йодида

На апикальной мембране тероидной фолликулярной клетки илд вблизи нее йодид окисляется пероксидазными ферментами, что приводит к присоединению йода к фенольному кольцу тирозиновых остатков, содержащихся в структуре тироглобулина. Йодирование молекул тирозина происходит именно тогда, когда они являются частью полипептидного каркаса тироглобулина, а не до синтеза этого белка. Хотя некоторые авторы обнаруживали пероксидазную активность в митохондриях и пластинчатом комплексе, современные данные свидетельствуют в пользу той точки зрения, — что основное количество пероксидазы связано с микроворсинка­ми апикальной мембраны и что процесс йодирования происходит на поверхности раздела мембрана — коллоид, а не внутри самой фолликулярной клетки [18]. Территориальное ограничение йоди­рования поверхностью раздела между клеткой и коллоидом обес­печивает щитовидную железу механизмом минимизации случай­ного йодирования внутриклеточных белков, не являющихся ти­роглобулином. В результате йодирования тироглобулин «созревает» и его константа седиментации увеличивается с 17 до 19S. Относительное количество моно- и дийодтирозинов варьиру­ет в зависимости от степени йодирования, которая в свою оче­редь зависит от доступности йода. В тироглобулине человека в норме йод распределен следующим образом: 20% в составе МИТ, 40% —ДИТ, 30% —Т4 и 2% —Т3. Эти величины свидетельству­ют о том, что в большинстве случаев фенольные кольца содержат две молекулы йода. Можно отметить, что в исследованиях по хи­мическому йодированию модельного вещества — N-ацетилтирозина in vitro было установлено в 30 раз более интенсивное монойодирование, чем дийодирование; поэтому, если бы тирозиновые группы тироглобулина вели себя подобно модельному соединению, то основная часть йода в тироглобулине должна была бы присутствовать в монойодтирозинах. Однако в тироглобулине, выделенном из щитовидных желез больных зобом, доля монойодированных веществ заметно превышает таковую дийодированных (см. далее). Содержание тирозина в тироглобулине отнюдь не уни­кально и сравнимо с его содержанием во многих других белках (примерно 1,8% всех аминокислот). Имеются данные, указывающие на то, что подвергаться йодированию могут лишь особые тирозиновые остатки в аминокислотной последовательности ти­роглобулина; предполагается, что тироксин (Т4) локализуется в уникальной последовательности: ала-сер-Т4-глю (или глн)-асп (или асн) [19]. По всей вероятности, в определении доступности отдельных тирозиновых остатков для йодирования важную роль играет вторичная и/или четвертичная структура молекулы тирогло­булина. Вещества, относящиеся к классу тионамидов (метимазол, пропилтиоурацил) являются мощными ингибиторами этапа органификации йодида вследствие их тормозящего действия на пероксидазу щитовидной железы.

Конденсация йодаминокислот с образованием йодтиронинов

В течение нескольких часов после образования в тироглобулине йодтирозинов две молекулы дийодтирозина конденсируются, об­разуя молекулу тироксина, а одна молекула монойодтирозина, конденсируясь с одной молекулой дийодтирозина, образует моле­кулу трийодтиронина. Относительное содержание этих двух йод­тиронинов в щитовидной железе зависит от количества йода в диете. У крыс при дефиците йода увеличено образование МИТ. по сравнению с ДИТ и образование Т3 по сравнению с Т4. С по­зиций целесообразности этот сдвиг синтеза с образования, обла­дающего меньшей биологической активностью Т4 на синтез более активного Т3, можно рассматривать как компенсаторный меха­низм, используемый железой для обеспечения синтеза гормона, обладающего большей биологической активностью в условиях огра­ниченного снабжения йодом.

Молекулярный механизм реакций конденсации точно не из­вестен. Предложены как внутри-, так и межмолекулярные схемы процесса конденсации [20]. Внутримолекулярный механизм пред­полагает генерацию пероксидазой свободных дийодтирозильных радикалов в коллоиде. После того как два из подобных радика­лов конденсируются, образуя хиноловый эфир, один из них рас­щепляется и возникающее вследствие этого дийодированное фёнольное кольцо переносится на 2-й хиноловый эфир, образуя в свою очередь молекулу тироксина, связанную с цепью тироглобулина. Межмолекулярная схема основана на роли пероксидазы в катализе окисления дийодоксифенилпировиноградной кислоты (ДЙОФПК) в гидроперекись ДЙОФПК. Последняя предположи­тельно является активной формой, неферментативно конденсирующейся со свободным ДИТ, в результате чего образуется Т4. В обоих случаях роль тиреоидной пероксидазы в образовании Т4 и Т3 не ограничивается простым катализом йодирования тирози­новых остатков в молекуле тироглобулина.