Диагностические лабораторные исследования

Необходимо подчеркнуть, что у многих больных с гиперхолесте­ринемией вследствие повышения уровня ЛПНП в плазме четко определимые генетические нарушения отсутствуют, а гиперхоле­стеринемия обусловливается диетическими или иными вторичны­ми факторами. Как правило, уровень холестерина в плазме при этом ниже, чем при тяжелых генетических дефектах, хотя при гипотиреозе и поражениях почек может встречаться выраженная гиперхолестеринемия. При семейной гиперхолестеринемии среди членов семьи больного можно найти лиц с ИБС, ксантоматозом и/или только гиперхолестеринемией. Содержание холестерина в плазме колеблется от 2200 до 8000 мг/л и более у взрослых и от 2000 до 8000 мг/л у детей и коррелирует с концентрацией ЛПНП.

Плазма обычно прозрачна на вид, а содержание триглицеридов в ней находится в пределах нормы или даже снижено (тип IIа). У некоторых больных могут быть дополнительные нарушения обмена липопротеидов, при которых повышение уровня как ЛПОНП, так и ЛПНП, проявляется гиперхолестеринемией и ги­пертриглицеридемией (обычно ниже 3000 мг/л). Фенотипы IIа и IIб могут встречаться также у больных с комбинированной фор­мой семейной гиперлипидемии [26]. При этом расстройстве у разных членов одной семьи выявляются фенотипы IIа IIб или IV.

Исходя из уровня холестерина в плазме и клинических при­знаков, семейную гиперхолестеринемию можно подразделить на лёгкую гетерозиготную (2200—2700 мг/л), тяжелую гетерозигот­ную (2700—6000 мг/л) и гомозиготную (более 6000 мг/л) формы. Как и при других видах гиперлипидемии, диагностике семейной гиперхолестеринемии не помогает применение электрофореза ли­попротеинов, хотя количественное определение уровня ЛПНП с помощью осаждения гепарин-марганцем или центрифугирования может иметь диагностическое значение.

Патологическая физиология

Большой шаг вперед в понимании природы семейной гиперхоле­стеринемии был сделан в связи с открытием физиологического клеточного рецептора, облегчающего поглощение ЛПНП из плаз­мы. Такие рецепторы вначале были найдены на зрелых фибро­бластах биоптатов кожи больных, гомо- или гетерозиготных по гену семейной гиперхолестеринемии, а затем было показано их присутствие и на клетках белой крови — моноцитах и лимфоци­тах. У гетерозигот отмечается дефицит этих рецепторов, а у гомозигот они практически отсутствуют [17]. Поглощаемые перифе­рическими клетками ЛПНП плазмы служат физиологическим источником холестерина клеточных мембран. Процесс поглоще­ния ЛПНП из плазмы включает ряд этапов, к которым относится образование внутриклеточных лизосомных частиц, где молекулы ЛПНП подвергаются частичному перевариванию (см. рис. 13—3). Нагрузка клетки свободным холестерином и его эфирами имеет для нее важные последствия, в том числе подавление биосинтеза холестерина и накопление в клетке эфиров холестерина. Послед­ние образуются из свободного холестерина и остатков холестери­новых эфиров, привносимых молекулами ЛПНП. Помимо этого, доказано торможение биосинтеза холестерина под действием ОМГ-СоА-редуктазы по механизму обратной связи. Дополнитель­ным эффектом поглощения ЛПНП клеткой является снижение синтеза рецепторов ЛПНП, в силу чего уменьшается ее способ­ность к дальнейшему захвату ЛПНП [27].

С патофизиологической точки зрения, препятствие для погло­щения клетками организма ЛПНП плазмы приводит к ряду по­следствий, ближайшим из которых является повышение уровня ЛПНП в плазме. У большинства лиц существует и второй путь поглощения ЛПНП из плазмы: «ассенизационный» [27], который приводит к накоплению больших количеств холестерина в стенках артерий (атеросклеротические поражения) и других тканях (ксантоматозные отложения).

У больных с семейной гиперхолестеринемией катаболизм мо­лекул ЛПНП в плазме обычно снижен. Кроме того, у них увели­чено общее содержание холестерина в плазме и тканях. Общая скорость биосинтеза холестерина может увеличиваться и незна­чительно, но все же она несоответственно высока для данного уровня холестерина в сыворотке. Биосинтез ЛПНП может быть увеличен. У некоторых больных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии нарушено также превращение холестерина в желчные кислоты и снижено содержание последних в кале.