Механизмы развития гипогликемии натощак и ее классификация

Итак, поддержание эугликемии в состоянии натощак зависит от трех основных факторов: 1) гормональной среды, характеризу­ющейся исходным или сниженным уровнем инсулина и исходным или повышенным уровнем глюкагона, гормона роста и кортизола; 2) печени, в которой не нарушены процессы гликогенолиза и глю­конеогенеза; 3) субстратов, служащих источником предшествен­ников (аланин), необходимых для глюконеогенеза в печени. Таким образом, гипогликемию натощак можно подразделить на имеющую эндокринное, печеночное или субстратное происхождение (табл. 11—2). Иногда гипогликемия натощак может иметь и иные причины, что следует выделить в отдельную категорию (см. табл. 11—2).

Таблица 11—2. Классификация гипогликемии натощак

1. Эндокринная а) Избыток инсулина или инсулиноподобных факторов

1) Островковоклеточные опухоли, продуцирующие инсулин

2) Внепанкреатические опухоли, вызывающие гипогликемию б) Дефицит гормона роста

1) Гипопитуитаризм

2) Изолированный дефицит гормона роста в) Дефицит кортизола

1) Гипопитуитаризм

2) Изолированный дефицит АКТГ

3) Аддисонова болезнь

2. Печеночная а) Болезни откладывания гликогена б) Дефицит ферментов глюконеогенеза в) Острый некроз печени

1) Отравления

2) Вирусный гепатит г) Застойная сердечная недостаточность

3. Субстратная а) Гипогликемия натощак при беременности б) Гипогликемия новорожденных с кетозом в) Уремия г) Тяжелая недостаточность питания

4. Прочие причины а) Аутоиммунная инсулиновая гипогликемия

Инсулинпродуцирующие опухоли островковых клеток

Гиперинсулинемия, приводящая к гипогликемии, служит основ­ным клиническим проявлением островковоклеточных опухолей, продуцирующих инсулин. Эти опухоли могут быть как доброкаче­ственными, так и злокачественными, причем на долю последних приходится 10% всех опухолей. Инсулинпродуцирующие опухоли крайне редко встречаются у детей до 10-летнего возраста и в 90% случаев обнаруживаются у лиц в возрасте старше 30 лет. Они могут развиться в любой части поджелудочной железы, но более чем в 60% случаев обнаруживаются в ее теле и хвосте. Гистологически опухоль состоит из гроздьев типичных-клеток. По гистологии са­мой аденомы невозможно решить, активно ли она секретирует инсулин, но избыточная секреция инсулина опухолью вызывает дегрануляцию островковых клеток в соседних участках поджелу­дочной железы, что и служит признаком активности неоплазмы. Экстракты из опухоли содержат большие количества инсулина (от

0,02 до 60,8 ЕД/г). У детей гиперинсулинемическая гипогликемия может обусловливаться гиперплазией-клеток или незидиобластозом. Последний представляет собой гистологический феномен трансформации экзокринных клеток в эндокринные [17].

Патогенез гипогликемии у больных с функционирующими опу­холями или гиперплазией островковых клеток сводится либо к абсолютному повышению уровня инсулина в плазме на­тощак или во время физической работы, либо к отсутствию снижения уровня инсулина, которое в таких условиях происходит в норме. Гиперинсулинемия ингибирует гликогенолиз и тормозит процессы глюконеогенеза за счет своих прямых пече­ночных эффектов, равно как и за счет угнетения мобилизации аминокислот и липолиза. Снижение продукции глюкозы в условиях продолжающейся утилизации ее мозгом и приводит к гипоглике­мии. При абсолютной (а не относительной) гиперинсулинемии сни­жение уровня глюкозы в плазме может быть связано и со стимуля­цией поглощения сахара мышечной и жировой тканями. Гипогли­кемические эффекты гиперинсулинемии еще больше усиливаются при физической работе. Это объясняется тем, что работа повышает потребности в продукции глюкозы, поскольку в таких условиях она потребляется не только мозгом, но и мышцами (см. выше).

Диагноз ставят обычно на основании чрезмерно низкой кон­центрации глюкозы в плазме и повышенного уровня в ней инсули­на в состоянии натощак, но иногда оказывается необходимым про­длить голодание больного до 72 ч или провести пробу с умеренной физической нагрузкой, чтобы вызвать приступ. Примерно у 50% больных с островковоклеточными опухолями уровень глюкозы в плазме натощак находится ниже 600 мг/л, а содержание инсулина превышает 20 мкЕД/мл {2]. Еще у 25—35% больных гипогликемия провоцируется путем продления голодания всего на 4 ч (отказ от завтрака). И только в 10% случаев или меньше, чтобы спровоци­ровать гипогликемию, требуется 72-часовое голодание с последую­щей физической нагрузкой. В редких случаях гипогликемия может наблюдаться на фоне «нормального» уровня инсулина в плазме. Эта ситуация обычно отражает неспособность организма к нор­мальному снижению концентрации инсулина при голодании. В та­ких случаях полезным диагностическим показателем может слу­жить отношение инсулин/глюкоза (И/Г). Если отношение И/Г превышает 0,30, то это обычно указывает на гиперинсулинизм [2]. Отсутствие периферической гиперинсулинемии может отра­жать также усиленную печеночную экстракцию гормона, поступа­ющего в воротную вену, или эпизодический характер секреции инсулина островковоклеточными опухолями.

Дальнейшие указания на инсулиному можно получить при фракционировании инсулина плазмы на инсулин и проинсулин. Если у здоровых лиц на долю последнего приходится обычно око­ло 20% от общего инсулина, содержащегося в плазме натощак, то у больных с инсулиномами он составляет, как правило, гораздо большую часть инсулина плазмы. В некоторых случаях его отно­сительное количество может достигать 70% от общего иммуноре­активного инсулиноподобного материала плазмы [18].

Дополнительным признаком, помогающим отличить гиперинсулинемическую гипогликемию от других ее видов (например, алко­гольной гипогликемии, аддисоновой болезни), служит отсутствие кетонурии (или кетонемии). Этот признак отражает ингибитор­ный эффект инсулина на липолиз и кетогенез.

В прошлом рекомендовались провокационные тесты с введе­нием лейцина, толбутамида (бутамид) или глюкагона. Однако раз­ные опухоли различаются по своей способности реагировать на эти вещества, и ложно отрицательные результаты наблюдаются в 25% случаев или более. Кроме того, внутривенное введение бутамида может вызвать резкую гипогликемию у некоторых лиц и в отсут­ствие островковоклеточных опухолей. Рекомендовались также про­бы на подавление, к которым относится введение рыбьего инсули­на (не реагирующего с антисывороткой, используемой для опреде­ления инсулина человека), или обычного коммерческого инсулина с последующим определением С-пептида. В ходе последнего теста уровень С-пептида (как показатель эндогенной секреции инсу­лина) у здоровых лиц снижается, тогда как у больных с ост­ровковоклеточными опухолями остается повышенным [19]. Однако поскольку рыбий инсулин мало доступен, а определение С-пепти­да проводят лишь в небольшом числе лабораторий, эти тесты при­меняются не повсеместно. Наилучшим диагностическим приемом является повторное определение уровня глюкозы и инсулина в плазме после ночного голодания. Если при этом не получают нуж­ных сведений, голодание следует продлить на 4 ч. Если ив этом случае не удается спровоцировать гипогликемию, голодание продле­вают еще больше, до 72 ч.

Глюкозотолерантный тест обычно не помогает в диагностике островковоклеточной опухоли. Сахарная кривая может быть не изменена или даже соответствовать кривой при диабете. Послед­нее связано обычно с отсутствием реакции аденоматозной ткани на глюкозу в условиях атрофии неопухолевой островковой ткани. У больных, у которых уровень глюкозы в плазме после приема глюкозы обнаруживает прогрессивное снижение в течение 5—6 ч без признаков феномена «отдачи», можно заподозрить инсулиному. Такой характер сахарной кривой отчетливо отличается от ее харак­тера у больных с реактивной гипогликемией, у которых наблюда­ется феномен «отдачи», т. е. спонтанное повышение уровня глю­козы через 3—6 ч после ее приема (см. ниже). В некоторых случаях островковоклеточные опухоли могут быть мультигормональными, т. е. продуцирующими не только инсулин, но и панкреати­ческий полипептид, гастрин, глюкагон и серотонин порознь или в различных комбинациях.

При установлении диагноза гиперинсулинизма, вызванного островковоклеточной аденомой, опухоль следует удалять хирурги­чески. Целесообразно попытаться локализовать опухоль до опера­ции с помощью неинвазивных методов (ультразвуковое исследова- ние и компьютерная аксиальная томография), а также ангиографически через панкреатикодуоденальную артерию. Часто после удачной операции происходит резкое повышение уровня глюкозы в крови, поэтому может оказаться полезным определять глюкозу в крови каждые 15—30 мин после резекции, чтобы еще до завер­шения операции убедиться в удалении опухоли. По данным кли­ники Мейо, из 154 оперированных больных 7 (5,4%) погибло при операции [20]. В 15 случаях не удалось обнаружить никакой опу­холи. Из оставшихся 132 опухолей 118 представляли собой адено­мы, причем 7 из них были множественными. В 33 случаях опухоль на операции не выявлялась, поэтому было принято решение всле­пую резецировать тело и хвост поджелудочной железы в надежде, что опухоль скрыта именно в этой части органа. В 15 случаях та­кой способ оказался успешным, т. е. опухоль действительно имела соответствующую анатомическую локализацию. Таким образом, хирургическая операция оказалась эффективной в отношении уда­ления опухолей у 132 из 154 больных (85%) и у 93% больных с диагнозом аденомы. В отношении 14 случаев карциномы, из кото­рых только половина была найдена при операции, эффективность оказалась гораздо меньшей. Во второй половине случаев опухоль была слишком мала, чтобы ее удалось обнаружить при опера­ции, и ее злокачественность проявлялась только метастазиро­ванием.

Если инсулинсекретирующую опухоль найти не удалось, если больной отказывается от операции или если опухоль злокачествен­на, то можно применить фармакологические средства лечения гипогликемии. От аллоксана, который, как можно было надеяться, должен был бы являться одним из таких средств, пришлось отка­заться из-за его неэффективности у человека. С временным успе­хом можно вводить глюкагон, стероиды коры надпочечников или гормон роста, но эти соединения дороги и их применение небезопас­но. Одним из доступных в настоящее время средств является диа-зоксид, который снижает секрецию инсулина и тем самым умень­шает эндокринные проявления опухоли. Обычно его применяют в дозе 200 мг три раза в 1-й день, а затем по 100 мг трижды в день. Поддерживающая-доза у детей составляет 12 мг/кг. Частым побоч­ным эффектом является анорексия, но ее удается снять путем сни­жения дозы препарата. У большинства взрослых больных и иногда у детей развиваются отеки, которые снимают добавлением диуре­тиков тиазидового ряда, не только уменьшающих набухание тка­ней, но и способствующих антигипогликемическому эффекту диазоксида. Очень часто появляется тахикардия, вероятно, вследствие повышения секреции катехоламинов. Почти у всех больных разви­вается гирсутизм, что имеет значение особенно у женщин. Иногда отмечаются дерматит и тромбоцитопения, но они обычно не причи­няют особого беспокойства.

Невозможность применять аллоксан у больных с неоперабельпыми инсулиномами и необходимость хронического лечения в слу­чае использования диазоксида обусловили применение в такой ситуации стрептозотоцина. Это вещество небезопасно, поскольку его системное применение обычно сопровождается тошнотой и рвотой; а адекватные дозы часто вызывают повреждение почечных каналь­цев, что приводит к аминоацидурии, почечной глюкозурии и ка­нальцевому ацидозу. Обычным осложнением является протеину­рия, а нарушение клиренса креатинина может сохраняться в тече­ние многих месяцев. Стрептозотоцин, вероятно, повреждает и печень, так как повышается уровень ферментов в плазме. Несмот­ря на все эти осложнения, применение стрептозотоцина представ­ляется оправданным у инкурабельных больных, поскольку в успешных случаях лечение приводит к регрессии опухоли и исчез­новению гиперинсулинизма. В одной из крупных серий наблюде­ний стрептозотоцин получали 52 больных с метастазирующей островковоклеточной карциномой [21]. Препарат применяли в дозах 0.6—1,0 г/м² внутривенно обычно с недельными интервалами. В 64% оцененных случаев наблюдали частичную или полную нор­мализацию уровня инсулина и глюкозы в плазме. В 50% случаев отмечалось уменьшение поддающихся измерению опухолей (орга-номегалия, лимфоузлы или массы). У больных, реагировавших на этот вид лечения (по сравнению с теми, у кого применение стреп­тозотоцина не дало эффекта), значительно увеличился показатель выживаемости в течение 1 года, а средняя продолжительность жизни увеличилась в 2 раза (до 3,5 лет). Из-за присущей препара­ту токсичности в отношении почек стрептозотоцин следует при­менять лишь при неоперабельных или метастазирующих опу­холях.

Как уже отмечалось, у новорожденных и детей нередко встре­чается гиперинсулинемическая гипогликемия в отсутствие выяв­ляемой аденомы (или микроаденомы). Тщательное гистологи­ческое исследование поджелудочной железы в таких случаях часто обнаруживает незидиобластоз — увеличение массы остров­ковых клеток с непрерывным их образованием из эпителия прото­ков. Вместо типичных островков выявляются гроздья эндокрин­ных клеток различных размеров и формы, которые широко инфильтрируют ацинарную ткань, причем можно наблюдать транс­формацию структур протоков в группы эндокринных клеток. Масса этих клеток превышает 10% от всей паренхимы, тогда как в нор­ме в поджелудочной железе на их долю приходится менее 3% [17]. Отношение между-, aльфа-, D-(продуцирующие гастрин) и D₁-(проду­цирующие панкреатический полипептид) клетками составляет 62 : 21:8,5 : 8 соответственно. Лечение сводится к субтотальной панкреатэктомии и, в случае необходимости, к назначению диазо­ксида или тотальной панкреатэктомии.

Гиперинсулинемическая гипогликемия у новорожденных на­блюдается при синдроме Бекуита, который характеризует­ся макроглоссией, висцеромегалией, микроцефалией и пупочной грыжей. Гипогликемия, встречающаяся у детей, родившихся от больных диабетом матерей, рассматривалась в главе 10.