Препараты инсулина

Наиболее широко применяющимися препаратами инсулина явля­ются препараты промежуточного срока действия — изофан (NPH) и инсулин-ленте, а также быстродействующие — обычный

Таблица 10—16. Препараты инсулина

Препарат инсулина	Действие	Макси­мум актив­ности, ч	Дли­тель­ность дейст­вия, ч	Буфер	Белок
Обычный (ней­тральный)	Быстрое	1—3	5—7	—	—
Семиленте	То же	3—4	10—16	Ацетатный	—
NPH	Промежуточное	6—14	18—28	Фосфатный	Протамин
Ленте	То же	6—14	18—28	Ацетатный	—
Ультраленте	Пролонгирован­ное	18—24	30—4С	То же

и семиленте (табл. 10—16). Кроме того, для продления эффекта инсулина-ленте иногда применяют длительно действующий пре­парат — ультраленте. Эти препараты инсулина, применяемые по­рознь или в комбинации, обычно обеспечивают нужды практически всех больных инсулинозависимым диабетом. Протамин-цинк-ин­сулин и глобин-инсулин, которые все еще имеются в продаже, в современной клинической практике используются реже. Каждый из этих препаратов инсулина представляет собой смесь свиного и бычьего инсулина, хотя для применения в определенных слу­чаях (см. ниже, разделы «Аллергия к инсулину», «Инсулиноре­зистентность») имеются также инсулины одного биологического вида (например, чистый свиной или чистый бычий инсулин).

Совершенствование промышленного производства инсулина за последние 10 лет увеличило чистоту различных его препаратов [201]. «Монопиковым» инсулином называют инсулин, который при гель-хроматографии дает в основном один пик. Такой инсулин имеет 98% чистоту и содержит меньшее количество макромолеку­лярных соединений (например, проинсулин), чем препараты, по­ступавшие в продажу раньше. В настоящее время достигается еще большая степень чистоты препаратов инсулина, имеющихся в продаже. Монокомпонентный инсулин — это инсулин, подверг­шийся дальнейшей очистке с помощью хроматографии на DEAE-целлюлозе, обеспечивающей удаление всех, за исключением лишь мельчайших, количеств макромолекулярного материала, что по­зволяет достичь 99% чистоты и более. Преимущества монокомпо­нентного инсулина проявляются обычно только у больных с аллергией к инсулину или липоатрофией (см. ниже).

Приблизительные данные о проявлении активности применяе­мых в настоящее время препаратов инсулина приведены в табл. 10—16. Хотя эти данные характерны для большинства боль­ных диабетом, у некоторых из них нередко отмечаются более мед­ленное начало и большая продолжительность действия того или иного препарата, чем следовало бы ожидать. Отчасти это объяс­няется появлением антител к инсулину. Таким образом, показате­ли активности отдельного препарата во времени следует оценивать индивидуально. Кроме того, продолжительность действия инсули­на должна зависеть от вводимой дозы. Чем большие количества инсулина вводят, тем длительнее поддерживается его критический уровень, необходимый для стимуляции метаболизма глюкозы в об­ласти рецепторов.

Быстродействующую форму инсулина — обычный инсулин (кристаллы цинк-инсулина в прозрачном растворе) до недавнего времени готовили в виде кислого раствора (рН 2,8—3,5), обеспе­чивающего стабильность гормона. Однако усовершенствование технологии производства позволило получить нейтральный обыч­ный инсулин (обычный инсулин без буфера с нейтральным рН), обладающий повышенной стабильностью и обеспечивающий боль­шую гибкость применения смесей с инсулинами промежуточного срока действия. После подкожной инъекции нейтрального обыч­ного инсулина максимальный гипогликемический эффект (и мак­симальный уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке) наблюдают через 1—3 ч, а возраст уровня глюкозы в крови к ис­ходному—через 5—7 ч. Динамика активности инсулина-семиленте сходна с таковой обычного инсулина, хотя срок наступления его максимального действия (через 3—4 ч) и продолжительность действия несколько больше. Инсулин-семиленте состоит из мик­рокристаллов цинк-инсулина в ацетатном буфере. Именно микро­кристаллическая структура определяет быстрое всасывание этого препарата. Поскольку поддержание компенсации метаболизма при применении только инсулина короткого действия требует частых инъекций в течение суток, инсулинотерапию почти всегда прово­дят с использованием препаратов более длительного действия.

Потребность в практических равномерно поступающих в орга­низм препаратах инсулина привела Хагедорна к созданию смесей обычного и протамин-цинк-инсулина в стехиометрических соот­ношениях, что обеспечивает присутствие инсулина в крови но только в течение дня, но и достаточную его концентрацию ночью, т. е. профилактику развития тяжелой гипергликемии натощак в ранние утренние часы. Этот препарат — NPH-инсулин обнару­живает максимальную активность через 6—14 ч после введения. В отличие от протамин-цинк-инсулина его можно смешивать с обычным инсулином без замедления эффекта последнего.

Общей особенностью препаратов группы ленте служит то, что их готовят на ацетатном (а не фосфатном) буфере. Инсулин-ленте обладает точно такой же временной динамикой действия, что и NPH-инсулин, и аналогичными преимуществами в плане возмож­ности смешивания с быстро действующим инсулином. Инсулин-ленте представляет собой смесь быстродействующего инсулина-семиленте (30%) и длительно действующего инсулина-ультраленте (70%). Замедленное всасывание и действие инсулина-ультраленте определяются его крупнокристаллической природой, обус­ловленной тщательной «подгонкой» рН при изготовлении. Реакцию на инсулин-ленте можно сделать более длительной, добавив к нему препарат ультраленте; можно также усилить его ранний эффект, добавив обычный инсулин или инсулин-семиленте. Хотя инсулин-ленте теоретически обладает преимуществом, поскольку не содер­жит чужеродного белка (протамин), практическое значение этого не доказано.

Хотя инсулины промежуточного срока действия обычно могут предотвращать выраженную гипергликемию на протяжении боль-щей части дня, максимум их активности не совпадает с увеличе­нием содержания глюкозы в крови, наступающим после еды, и тем самым у большинства больных они не обеспечивают полной ликвидации гипергликемии после еды. У некоторых больных ре­гуляцию уровня глюкозы в крови можно улучшить с помощью .смесей инсулинов (быстродействующий инсулин с инсулином промежуточного срока действия) или дробления доз комбиниро­ванных препаратов (утренняя и вечерняя дозы, каждая из кото­рых содержит смесь инсулинов промежуточного и быстрого дей­ствия). Несмотря на все эти возможные комбинации, достичь нор­мализации уровня глюкозы в крови на всем протяжении суток удается редко, разве только у больных с минимальными прояв­лениями диабета.