Функциональные аспекты

Недостаточная секреция вазопрессина клинически проявляется несахарным диабетом — заболеванием, характеризующимся экс­крецией повышенного объема разведенной мочи. Наступающее в результате обеднение организма водой обусловливает повыше­ние осмоляльности плазмы, что в свою очередь стимулирует ме­ханизм развития жажды и вызывает полидипсию. Таким путем восстанавливается равновесие между выделением и потреблением воды, и осмотическое давление жидких сред организма стабили­зируется на новом, несколько повышенном, уровне, который при­ближается к порогу чувства жажды. Помимо жажды и повышен­ного мочевыделения, больные часто жалуются на утомляемость. и раздражительность, которые обусловливаются, по-видимому,-частыми пробуждениями из-за никтурии. Однако в других слу­чаях больных практически ничего не беспокоит, и их заболева­ние может обнаружиться случайно при обследовании по поводу других жалоб.

Несахарный диабет может развиться и при неполном выпа­дении секреции вазопрессина. Она только должна быть такой,. чтобы максимальная концентрация вазопрессина в плазме, на­ступающая при достижении осмотического порога для чувства жажды, была меньше, чем необходимо для удержания экскре­ции мочи на уровне, обеспечивающем отсутствие симптомов. Сте­пень недостаточности секреции вазопрессина, при которой появ­ляется несахарный диабет, должна несколько варьировать в зависимости от таких индивидуальных особенностей, как потреб­ление натрия или озабоченность и внимание к собственному здо­ровью. Однако обычно эту степень можно определить, исходя из известных функциональных свойств системы осморегуляции» Как показано на рис. 9—9, выделение мочи колеблется как отри­цательная экспоненциальная. функция ее концентрованности и при нормальной скорости экскреции растворенных веществ не будет значительно увеличиваться, пока осмоляльность мочи и концентрация вазопрессина в плазме не снизятся примерно до 200 мосммоль/кг и 1 пг/мл соответственно. При нормальном влиянии осмоляльности плазмы на секрецию вазопрессина и уровне гипертоничности, допускаемом механизмом жажды, нару­шение антидиуреза не должно было бы появиться без того, чтобы секреторная способность нейрогипофиза не снизилась по крайней мере на 80—90% (рис. 9—10). Это согласуется с тем, что наблю­дается при нейрохимических исследованиях степени утраты кле­ток супраоптических ядер у больных, перенесших операцию на гипофизе [45], а также коррелирует с результатами функциональ­ных проб на резерв вазопрессина у больных с несахарным диабе­том различной тяжести, длительности и этнологии [16].

Тот факт, что практически у всех больных с приобретенным несахарным диабетом снижена способность секретировать вазо­прессин, является ключевым для понимания многих иначе труд­но объяснимых проявлений этого заболевания. Например, ограни­чение потребления воды достаточно длительное, чтобы повысить осмоляльность плазмы всего на 2—3%, у многих больных неса­харным диабетом увеличивает концентрированность мочи (рис. 9—11). Эта реакция на привнесенную извне гипертоничность иллюстрирует относительность гормональной недостаточно­сти и подчеркивает значение механизма развития жажды в пред­отвращении расходования небольшого сохраняющегося резерва нейросекреторной функции. Иногда распространение патологиче­ского процесса на области, расположенные рядом с центром жаж­ды, может создать возможность спонтанного повышения исходной осмоляльности плазмы до уровня, который стимулирует секре­цию вазопрессина в количествах, достаточных для уменьшения или даже ликвидации полиурии. Если не учитывать изменения порога восприятия чувства жажды и степени дегидратации у та­ких больных, то может создаться ложное впечатление о смягче­нии исходной недостаточности нейросекреции. Даже у тех боль­ных, у которых отсутствует реакция на гипертоничность, более сильный стимул, например гипотензия или тошнота, часто вы­зывает повышение уровня вазопрессина в плазме, достаточное для увеличения концентрированности мочи. Следовательно, не­обходимо тщательно учитывать возможность использования боль­ными фармакологических средств (никотин) или развития у них осложнений (ортостатическая гипотензия), что может затуше­вать клиническую картину в результате «неосмотического» выде­ления вазопрессина.

Рис. 9—10. Схематиче­ское изображение зави­симости между уровнем вазопрессина (ВП) в плазме и осмоляльно­стью плазмы и мочи у больных с различными нарушениями нейроги­пофиза. Можно видеть, что в исходном состоя­нии концентрирован­ность и объем мочи пред­ставляют собой функ­цию уровня ВП в плаз­ме, достигаемого при снижении осмоляльности плазмы ниже границы, установленной порогом жажды. Если последний находится в пределах нормы, то секреторная способность нейрогипофиза может снижаться более чем на 75%, прежде чем максимальный уровень ВП в плазме и концентрированность мочи снизятся в такой степени, что это приведет к значительной полиурии.

Несахарный диабет, обусловленный оперативным вмешатель­ством на гипофизе или гипоталамусе, в своем развитии часто проходит три фазы [49]. На 1-й или 2-й день после операции по­является полиурия. Спустя 4—5 дней она сменяется 2-й фазой, для которой характерен выраженный антидиурез. Эта промежу­точная фаза олигурии нередко через 4—5 дней сменяется посто­янной полиурией. Анатомические и гормональные нарушения,

Рис. 9—11. Влияние ограничения жидкости на осмоляльность плазмы и мочи, а также уровень вазопрессина (ВП) в плазме у больных с полиурией различной этиологии.

Заштрихованные зоны обозначают колебания значений, регистрируемых в анало­гичных условиях у здоровых взрослых лиц, находящихся в положении лежа.

определяющие такую трехфазную реакцию, не изучены. Однако принято считать, что они отражают последовательные изменения реакции нейрогипофиза на повреждение. Вначале развивается дефицит вазопрессина вследствие транзиторного паралича нейро­секреторной функции. Затем по мере дегенерации клеток в кровь попадают большие количества гормона из депо. Наконец, возни­кающая в результате утрата жизнеспособных нейросекреторных клеток обусловливает состояние перманентной недостаточности вазопрессина. У многих больных конечная фаза постоянной по­лиурии не возникает, вероятно, потому, что число необратимо поврежденных клеток оказывается меньшим, чем требуется для клинически явной недостаточности антидиуретической функции. У других больных постоянная полиурия развивается сразу без промежуточной фазы олигурии. В некоторых случаях такое те­чение заболевания можно объяснить хирургическим удалением нейрогипофиза, но в других удовлетворительное объяснение вы­падения фазы высвобождения вазопрессина из депо отсутствует.

Несахарный диабет следует дифференцировать от полиурии и полидипсии, вызываемых другими причинами (см. табл. 9—2 и табл. 9—4). Спутать его с сахарным диабетом невозможно, поскольку обычный анализ мочи наверняка обнаружит глюкозурию, определяющую диурез растворенных веществ. Отличить гипофизарный несахарный диабет от первичной полидипсии [50] и нефрогенного несахарного диабета [51] также относительно просто, если все три заболевания протекают в классической фор­ме. При нефрогенном несахарном диабете полиурия обусловли­вается резистентностью почек к антидиуретическим эффектам нормальных количеств вазопрессина. Это заболевание сопровож­дается дегидратацией с легкой гипертоничностью и не поддается лечению ограничением жидкости (см. рис. 9—11). Однако в от­личие от нейрогенного несахарного диабета оно не поддается коррекции и с помощью экзогенного вазопрессина. Полиурия при первичной полидипсии является следствием угнетения сек­реции вазопрессина чрезмерно большим потреблением воды. Она сопровождается сдвигом базальной осмоляльности плазмы и кон­центрации натрия к нижней границе нормы и поддается лечению с помощью ограничения жидкости (см. рис. 9—11). При введении экзогенного вазопрессина также исчезает полиурия, но поскольку он не влияет на основной стимул к потреблению воды, то в ре­зультате его применения может возникнуть тяжелая водная ин­токсикация. Дифференциальной диагностике этих трех состояний могут помочь также указания на их связь с определенным забо­леванием, хирургическим вмешательством или семейным анамне­зом (см. табл. 9—2).

Таблица 9—4. Дифференциальная диагностика несахарного диабета

1. Определение осмоляльности плазмы и/или концентрации натрия в усло­виях неограниченного потребления жидкости. Если эти показатели пре­вышают соответственно 295 мосмоль/кг и 143 мэкв/л, диагноз первичной полидипсии исключается и дальнейшее обследование следует начинать с пункта 5 и/или 6 для разграничения нейрогенного и нефрогенного не­сахарного диабета. Или 2. Проведение пробы с дегидратацией. Если концентрированность мочи не увеличивается, пока осмоляльность плазмы и/или содержание натрия не достигнут соответственно 295 мосмоль/кг и 143 мэкв/л, диагноз первичной полидипсии исключается и следует переходить к пункту 5 и/или 6. Или 3. Определение отношения осмоляльности мочи и плазмы в конце пробы с дегидратацией. Если оно меньше 1,5, диагноз первичной полидипсии исключается и следует переходить к пункту 5 и/или 6. Или 4. Инфузия гипертонического солевого раствора с определением уровня вазопрессина в плазме и ее осмоляльности в различные сроки проведе­ния пробы. Если отношение между этими двумя переменными ниже нор­мы, устанавливается диагноз несахарного диабета. Или 5. Проведение пробы с инфузией вазопрессина. Если осмоляльность мочи более чем на 150 мосмоль/кг превышает таковую в конце пробы с де­гидратацией, диагноз нефрогенного несахарного диабета исключается. Или 6. Определение осмоляльности мочи и уровня вазопрессина в плазме в конце пробы с дегидратацией. Если отношение этих показателей не от­клоняется от нормы, диагноз нефрогенного несахарного диабета исклю­чается.

Однако на практике точная диагностика полиурического со­стояния не всегда столь проста и ясна. Главная трудность заклю­чается в применении пробы с ограничением жидкости для диффе­ренциации идиопатического несахарного диабета и первичной полидипсии. Поскольку у многих больных идиопатическим неса­харным диабетом сохраняется некоторая остаточная способность повышать секрецию вазопрессина в ответ на гипертоническую де­гидратацию, а при первичной полидипсии концентрационный градиент в мозговом слое почек снижен, что препятствует про­явлению антидиуретической реакции на нормальное повышение уровня вазопрессина [50], постольку степень осмоляльности мочи, достигаемая в конце пробы, при обоих заболеваниях может быть сходной (см. рис.9—11).

Для преодоления этой диагностической трудности предложен ряд вспомогательных методов. Один из них заключается в опре­делении отношения осмоляльностей мочи и плазмы в конце кратковременного периода ограничения приема жидкости [52]. В силу того что у большинства больных _несахарным диабетом концентрирование мочи возможно лишь при чрезмерной дегидра­тации, это отношение обычно выше у больных с первичной по­лидипсией. Однако у значительного числа больных оно нахо­дится в пределах 1,8—2,2, т. е. в пограничной зоне, что не позво­ляет проводить надежного различия. Другой диагностический подход представляет собой модификацию оригинального метода, впервые предложенного Barlow и DeWardener [50] и заключаю­щегося в сравнении максимальных значений осмоляльности мочи после ограничения приема жидкости и введения вазопрессина [53]. Значительно большее значение этого показателя после введения гормона указывает на недостаточность секреции вазопрессина. Хотя этот тест иногда и оказывается полезным, его проведение требует много времени и сил. Больше того, он также может да­вать нечеткие или даже ошибочные результаты в основном по­тому, что осмоляльность мочи иногда не достигает необходимой стабильности или равномерности к концу пробы с дегидратацией.

Более простой и надежный способ заключается в определении уровня вазопрессина в плазме или моче после соответствующего воздействия, например ограничения приема жидкости. По этим уровням обычно легче разграничить два состояния, чем по вели­чинам осмоляльности мочи (см. рис. 9—11), поскольку послед­ние показатели, как правило, перекрываются в силу характерных различий в чувствительности почек к гормону (см. рис. 9—и). Четкость разграничения можно еще более повысить, если уровни вазопрессина выражать в виде функции осмоляльности плазмы (см. рис. 9—3). Учитывая, что несахарный диабет обусловлива­ется относительной, а не абсолютной недостаточностью вазопрес­сина, следует применять именно этот способ, поскольку с его по­мощью удается обычно выявить нарушение секреции гормона даже у больных со значительным сохранением функции нейро­гипофиза. Диагностическая эффективность этого метода обеспе­чивается и тем фактом, что хроническая стимуляция или угнете­ние осморегуляторной системы, по-видимому, не меняют в зна­чительной степени ее функциональных свойств. Следовательно, зависимость уровня вазопрессина в плазме от ее осмоляльности сохраняется в пределах нормы как при первичной полидипсии,. так и при нейрогенном несахарном диабете. Эти два состояния в большинстве случаев можно легко разграничить путем определе­ния осмоляльности мочи в конце пробы с дегидратацией и сопо­ставления полученных данных с концентрацией вазопрессина в плазме в это время (см. рис. 9—8).

Иногда определение вазопрессина в условиях ограничения приема жидкости не дает возможности четко разграничить неса­харный диабет и первичную полидипсию. Это характерно для больных, у которых в результате чрезмерной жажды и/или эффек­тивной антидиуретической реакции осмоляльность плазмы не достигает 295 мосмоль/кг, т. е. того наименьшего уровня, при котором наверняка можно разграничить показатели секреции вазопрессина. В такой ситуации может потребоваться кратковре­менная внутривенная инфузия солевого гипертонического раство­ра с дополнительным одно- или многократным определением уровня вазопрессина в плазме. У больных несахарным диабетом этот уровень может продолжать увеличиваться, но это увеличе­ние всегда отчетливо ниже нормы по отношению к приросту осмоляльности плазмы. В отличие от этого у больных с первич­ной полидипсией наклон кривой, отражающей соответствующую реакцию, остается в пределах нормы. Поскольку инфузия гипер­тонического раствора часто сопровождается диурезом растворен­ных веществ, осмоляльность мочи и/или экскреция вазопрессина являются ненадежными показателями изменения секреции гор­мона [16] и практически не имеют диагностического значения при проведении этой пробы.

Как и следовало ожидать, у большинства больных несахарным диабетом секреция вазопрессина увеличивается в меньшей (по сравнению с нормой) степени и при действии гемодинамических, рвотных и глюкопенических стимулов. Однако в диагностическом отношении пробы с этими «неосмотическими» воздействиями, по-видимому, не обладают каким-либо преимуществом перед пробой с дегидратацией и/или инфузией гипертонического раствора. От­части это связано с тем, что ортостатические, рвотные и глюкопенические стимулы трудно контролировать и/или оценивать ко­личественно, и они даже в норме вызывают весьма непостоянную реакцию вазопрессина. Проба с гипотензией, вызываемой фарма­кологическими средствами, позволяет точнее определить зависи­мость между стимулом и реакцией (см. рис. 9—4), но она гро­моздка и чревата потенциальной опасностью для больного. Более фундаментальной отрицательной стороной проб со всеми «неосмо­тическими» стимулами является реальная возможность получе­ния как ложноположительных, так и ложноотрицательных ре­зультатов. В некоторых случаях практически не было повышения уровня вазопрессина в ответ на гипотензию или рвоту, но в то же время у обследуемых не отмечалась полиурия, а реакция на осмотические стимулы оставалась в пределах нормы. И наоборот, у некоторых больных с полиурией, не реагирующих повышением уровня вазопрессина в плазме на инфузию гипертонического солевого раствора, отмечалась относительно нормальная реакция на гипотензивные, рвотные и глюкопенические стимулы. Послед­ние наблюдения свидетельствуют о том, что в редких случаях несахарный диабет может обусловливаться избирательным или по крайней мере преимущественным поражением осморецептора, контролирующего секрецию вазопрессина.