Биосинтез и секреция

Вазопрессин и окситоцин синтезируются в клеточным телах суп­раоптических и паравентрикулярных ядер, упаковываются в гра­нулы с соответствующими нейрофизинами и транспортируются по аксонам к их конечным расширениям, где и хранятся до сво­его высвобождения [2, 11]. Хотя каждый гормон продуцируется особой популяцией нейронов [12], механизмы биосинтеза того и другого, по-видимому, одинаковы. Включение аминокислот в ва­зопрессин требует участия рибосом и проходит, вероятно, через-этап синтеза макромолекулярного предшественника или прогор­мона, который в процессе транспорта расщепляется с образова­нием активного нонапептида [11]. Синтез гормонов как механи­чески, так и анатомически тесно связан, по-видимому, с синтезом соответствующего нейрофизина. Так, крысы линии Brattleboro с наследственным отсутствием способности к синтезу вазопрес­сина лишены также соответствующего нейрофизина [12]. И на­оборот, многие злокачественные опухоли, которые в процессе дедифференцировки приобретают способность к синтезу вазопрес­сина и/или окситоцина, содержат и соответствующие нейрофизи­ны [13]. Скорость синтеза гормонов увеличивается под действием стимулов, усиливающих их секрецию, таких, как дегидратация. Однако по крайней мере у крыс эта компенсаторная реакция раз­вивается лишь постепенно и часто выражена не в той степени, чтобы полностью компенсировать повышенную скорость секре­ции. Запасы вазопрессина в нейрогипофизе при хронической сти­муляции его секреции, что наблюдается в условиях длительного воздержания от питья, обычно резко истощаются.

Процесс упаковки гормона со своим нейрофизином в гранулы и транспорта их по аксону выяснен не полностью. Гранулы окру­жены мембраной и у некоторых видов животных образуются, по-видимому, из пластинчатого комплекса в перикарионе. Транспорт может осуществляться с помощью особого феномена аксонального тока, наблюдаемого в других нервных структурах, или какого-то более быстрого механизма с участием микротрубочек.

Секреция гормона и связанного с ним нейрофизина осущест­вляется, очевидно, с помощью зависимого от кальция процесса экзоцитоза, аналогичного описанному для других нейросекретор­ных систем [14]. Согласно этой точке зрения, процесс «запускает­ся» распространением по нейрону электрического импульса, ко­торый вызывает деполяризацию клеточной мембраны, приток кальция, слияние секреторных гранул с мембраной и выталкива­ние их содержимого.

Регуляция секреции

Известно, что на секрецию вазопрессина влияют многие факто­ры [15—17]. Наиболее важным из них в физиологических условиях является, вероятно, осмотическое давление жидких сред организ­ма. Влияние этого фактора на секрецию вазопрессина опосреду­ется осморецептором, расположенным в переднем гипоталамусе вблизи, но отдельно от супраоптических и паравентрикулярных, ядер [18] (см. рис. 9—1). Функциональные свойства осморецептора напоминают таковые дискретного или «установочного» рецеп­тора (рис. 9—3). Когда осмоляльность плазмы удерживается ни­же определенного минимума или пороговой величины, содержание вазопрессина в ней постоянно находится на минимальном или неопределимом уровне. Если осмоляльность превышает этот порог, то уровень вазопрессина в плазме круто повышается прямо про­порционально ее осмоляльности. Наклон линии, отражающей

Рис. 9—3. Зависимость содержания вазопресси­на (ВП) в плазме от ее осмоляльности у здоро­вого взрослого человека и больного с полиурией различной этиологии (перепечатано с разре­шения из публикации Robertson и соавт. [18]).

Черные кружки — здоро­вые лица (25 человек) черные квадраты — 2 боль­ных первичной полидипси­ей: черные треугольники— 2 больных нефрогенным не­сахарным диабетом; круж­ки с точкой — 8 больных гипофизарным несахарным диабетом.

связь этих двух переменных, указывает на чрезвычайную чувст­вительность системы осморегуляции. Он свидетельствует о том, что изменения осмоляльности плазмы в среднем на 1 % достаточ­но, чтобы вызвать существенные сдвиги в секреции вазопрессина.

Система осморегуляции способна реагировать не только чутко, но и весьма точно [18]. При обследовании некоторых взрослых лиц в тщательно контролируемых условиях положения тела и физической активности уровень вазопрессина в плазме и ее осмо­ляльность почти всегда обнаруживают тесную корреляцию. Срав­нительно широкий разброс, который характеризует зависимость между уровнем вазопрессина в плазме и ее осмоляльностью в популяции здоровых взрослых лиц (см., рис. 9—3), обусловлен в основном индивидуальными особенностями настройки и чувстви­тельности системы. Причины таких индивидуальных различий осморегуляторной функции во многом не известны. На «устано­вочную» точку осморецептора влияют гемодинамические пара­метры (см. ниже), но нормальные колебания объема или давле­ния крови, вероятно, не столь велики, чтобы на их счет можно было отнести различие в порогах, варьирующих от 270 до 290 мосмоль/кг. Некоторое увеличение чувствительности систе­мы может быть связано с возрастом, но опять-таки возрастной фактор не единственный, поскольку даже у молодых лиц чувст­вительность может различаться в 5 раз. Роль пола и/или половых гормонов неизвестна. В одном из исследований не было найдено-разницы в осморегуляторной функции между мужчинами и нор­мально менструирующими женщинами, тогда как в другом у женщин и получавших эстрогены мужчин чувствительность си­стемы оказалась более высокой [16].

Осморецептор неодинаково чувствителен к различным раство­ренным в плазме веществам [15, 16, 18]. Натрий и его анионы, в норме определяющие более 95% общего осмотического давления плазмы, наиболее сильные из известных веществ, стимулирующих секрецию вазопрессина. Весьма эффективны и некоторые сахара, такие, как маннитол и сахароза, по крайней мере при внутривен­ном введении. В отношении этих веществ, таким образом, меха­низм регуляции обладает свойствами истинного осморецептора. С другой стороны, повышение осмоляльности плазмы за счет мочевины или глюкозы практически не стимулирует секрецию вазопрессина. Все еще не известно, каким образом и почему осморецептор столь эффективно различает разные виды растворен­ных в плазме веществ. Согласно современным представлениям, сигналом, стимулирующим осморецептор, служит снижение содер­жания внутриклеточной жидкости под действием осмотических сил. Если эта гипотеза верна, то способность данного растворен­ного вещества стимулировать секрецию вазопрессина должна бы­ла бы находиться в обратной зависимости от скорости, с которой оно попадает из плазмы в осморецептор [15]. В течение длитель­ного времени считали, что эта скорость проникновения опреде­ляется проницаемостью мембраны клеток самого осморецептора, но недавно проведенные исследования указывают на важную роль и гематоэнцефалического барьера [19].

Какова бы ни была функциональная или анатомическая осно­ва специфичности осморецептора, она имеет важное практическое значение, так как ограничивает диагностическую ценность номо­грамм (см. рис. 9—3) теми клиническими ситуациями, в которых уровень мочевины и глюкозы в плазме находится в пределах нормы. Это означает также, что ни осмоляльность плазмы, ни концентрация в ней натрия порознь не может служить универ­сальной точкой отсчета при .оценке осморегуляции секреции ва­зопрессина. Пока не будет проверена способность других при­сутствующих в плазме растворенных веществ (глицерин, ацетон или аминокислоты) влиять на секрецию вазопрессина, наиболее надежным подходом как в клинических, так и в эксперименталь­ных исследованиях должно быть определение осмоляльности плазмы и концентрации в ней натрия.

На секрецию вазопрессина могут влиять также изменения объема или давления крови. Эти гемодинамические влияния опо­средуются в основном афферентными волокнами, идущими от барорецепторов предсердий и дуги аорты и достигающими ствола мозга в составе блуждающего и языкоглоточного нервов (см. рис. 9—1). Точная локализация, число и характер связей, кото­рыми эти сигналы передаются в нейрогипофиз, неизвестны, но в них, вероятно, принимают участие первичные синапсы в ядре солитарного тракта продолговатого мозга с вторичными проекция­ми на ядра медиодорсальной области заднего гипоталамуса [20].

Рис. 9—4. Зависимость уровня ва­зопрессина в плазме от процента снижения артериального давле­ния (АД) у здоровых взрослых лиц и больных с идиопатической постуральной гипотензией. У здо­ровых взрослых лиц АД снижа­ли с помощью инфузии триметафана (арфонада) [21] или ортостаза сразу же после кровопуска­ния [22].

Светлые кружки — ортостаз после кровопускания; черные кружки — инфузия триметафана: светлые тре­угольники — идиопатическая орто­статическая гипотензия.

Здесь сигналы, по-видимому, интегрируются и в составе дорсального продольного пучка достигают нейросекреторных нейронов переднего гипоталамуса.

Функциональные свойства этой гемодинамической системы регуляции представлены зависимостью между уровнем вазопрес­сина в плазме и изменениями артериального давления (рис. 9—4). У здоровых взрослых лиц резкое снижение артериального давле­ния любым из нескольких способов приводило к повышению уровня вазопрессина в плазме на величину, примерно соответст­вующую степени достигаемой гипотензии. В отличие от того что наблюдается в системе осморегуляции, эта зависимость между стимулом и реакцией носит отчетливый двухфазный или криво­линейный характер. Так, хотя эпизоды умеренно тяжелой гипо­тензии почти всегда сопровождаются очень значительным повы­шением уровня вазопрессина в плазме, снижение артериального давления даже на 10% обычно не оказывает такого эффекта. Ре­гуляция секреции вазопрессина у человека изменением объема крови изучена недостаточно, но разные данные, полученные при обследовании человека и в эксперименте у животных, едино­гласно указывают на то, что регулируемые объемом механизмы реагируют двухфазным, или криволинейным образом, точно так же, как барорегуляторная система [1б]. Так, кровопускание в ко­личестве 500 мл, или примерно 7% от общего объема крови, ни­когда не приводит к изменению уровня вазопрессина в плазме у здоровых взрослых лиц, находящихся в положении лежа. Верти­кальное положение, при котором центральный или эффективный объем крови уменьшается на 8—15%, обычно вызывает 2—3-крат­ное повышение содержания вазопрессина в плазме. Сочетание кровопускания с ортостазом, которое обычно снижает централь­ный объем крови настолько, что это сопровождается некоторым снижением артериального давления, почти всегда увеличивается уровень вазопрессина в плазме в 2—3 раза. Относительно малая чувствительность секреции вазопрессина к небольшим колеба­ниям общего объема крови отчетливо отличается от очень высо­кой эффективности осмотических стимулов (рис. 9—5). Эту раз­ницу необходимо учитывать при анализе регуляции водного ба­ланса и интерпретации результатов ряда широко применяемых диагностических проб на секрецию вазопрессина.

Рис. 9—5. Схематическое изображение зависимо­сти стимул—реакция в отношении уровня вазо­прессина (ВП) в плазме и процента изменения осмоляльности плазмы (1) общего объема кро­ви (2) и артериального давления (3) у здоро­вых взрослых лиц. У экспериментальных жи­вотных получены в прин­ципе такие же, но более детализированные кри­вые в отношении всех трех стимулов [15].

Стрелкой указаны исход­ные показатели.

Изменения объема или давления крови достаточно значитель­ные, чтобы сказаться на секреции вазопрессина, не обязательно ограничивают влияние осморегуляторной системы [16, 18]. Их эф­фект, по-видимому, сводится лишь к изменению «настройки» этой системы, что увеличивает или снижает действие данного осмоти­ческого стимула (рис. 9—6). Так, даже в условиях значительной гиповолемии и/или гипотензии уровень вазопрессина в плазме все еще может снижаться или повышаться при соответствующих изменениях осмоляльности плазмы. Этот вид взаимодействия меж­ду осмотическими и гемодинамическими стимулами может иметь важные физиологические и патофизиологические последствия. Он свидетельствует также о том, что эти две системы регуляции, хотя и различаются по локализации и функции, но в конце концов

Рис. 9—6. Схематическое изображение зависимости между уровнем вазопрессина (ВП) в плазме и ее осмоляль­ностью в условиях раз­личного объема крови и/или давления. Жирная линия — нормоволемическое и нормотензивное состояние. Цифры со знаком «минус» ука­зывают на процент снижения, а со знаком «плюс» — процент повы­шения объема и давле­ния крови. замыкаются на одной и той же популяции нейросекреторных нейронов. Как и где происходит такая интеграция — совершенно неизвестно, но, вероятно, в ее осуществлении участвует один или несколько интернейронов, связывающих осморецептор с нейро­секреторными клетками [18].

Секрецию вазопрессина могут стимулировать и разнообраз­ные факторы, не связанные с осмотическим давлением или гемо­динамикой. Одним из наиболее действенных факторов, по крайней мере у человека, является тошнота [16]. Путь опосредования этого эффекта не полностью ясен, но, вероятно, включает хеморецепторную триггерную зону в area postrema продолговатого мозга (см. рис. 9—1). Он может активироваться различными вещества­ми и процедурами (апоморфин, никотин, алкоголь и рвотный по­зыв). Их эффект на секрецию вазопрессина проявляется немед­ленно и крайне интенсивен. Даже при преходящей тошноте, не сопровождающейся рвотой или изменениями артериального давле­ния, нередко можно наблюдать повышение уровня вазопрессина в 100—1000 раз. Предварительное введение флуфеназина (фторфеназин), галоперидола или прометазина (дипразин) [23] в дозах, достаточных для предотвращения тошноты, полностью снимает реакцию вазопрессина. У грызунов, конституционально не спо­собных к рвоте, резко снижена и реакция вазопрессина на апо­морфин и другие рвотные стимулы.

Менее эффективным, но столь же постоянным стимулом сек­реции вазопрессина, является острая гипогликемия [15, 24]. Ре­цепторы и пути, опосредующие этот эффект, неизвестны, но, по-видимому, отличаются от таковых для осмотических, гемодина­мических и рвотных воздействий [25]. Чувствительность этой реакции оценена не точно, но, вероятно, аналогична таковой в отношении гормонов передней доли гипофиза. Снижение уровня глюкозы в плазме натощак на 50% У здоровых взрослых лиц, как правило, повышает содержание вазопрессина в плазме в 2—4 ра­за, а у крыс — даже в 10 раз. Величина реакции может зависеть также от скорости снижения уровня глюкозы в плазме, посколь­ку, несмотря на сохранение гипогликемии в течение 1 ч и более, уровень вазопрессина обычно быстро нормализуется. Фактором, «запускающим» секрецию вазопрессина, может быть внутрикле­точное содержание глюкозы или одного из ее метаболитов, так как 2-дезоксиглюкоза также является мощным стимулом секре­ции этого гормона [26, 27].

К регуляции секреции вазопрессина причастна и система ренин — ангиотензин [17, 18, 28]. Ангиотензин, вероятно, дейст­вует на одну или несколько областей в ЦНС, поскольку он ока­зывается наиболее эффективным при инъекции непосредственно в желудочки мозга или мозговые артерии. Уровень ренина и/или ангиотензина в плазме, необходимый для стимуляции секреции вазопрессина, не установлен, но, вероятно, достаточно высок. Практически во всех опубликованных до сих пор работах ангио­тензин вводили в дозах, повышающих давление, но тем не менее уровень вазопрессина в плазме повышался лишь в 2—4 раза. Не­известно, активируется ли когда-либо эндогенная система ренин— ангиотензин в такой степени, чтобы это могло стимулировать секрецию вазопрессина. Та же неопределенность существует в отношении изоренинов, обнаруженных в мозге и СМЖ.

Давно считают, что неспецифический стресс, вызываемый та­кими факторами, как боль, эмоции или физическая нагрузка, усиливает секрецию вазопрессина [29]. Однако не было показано, опосредуется ли этот эффект особым путем или он является следствием какого-то вторичного стимула, например гипотензии и/или тошноты, которые могут обусловливаться вазовагальным рефлексом на боль или сильную эмоцию. По крайней мере у крыс разнообразные стрессоры, активирующие гипофизарно-надпочечниковую систему, не влияют на уровень вазопрессина в плазме, если они в то же время не снижают артериального давления [16]. Неизвестно, обладают ли животные других видов большей чувст­вительностью к повреждающим факторам как таковым. Резкое повышение уровня вазопрессина, вызываемое манипуляциями на брюшной полости у человека и собак, находящихся под наркозом, считают результатом раздражения ноцицептивных путей [30, 31], но столь же вероятным объяснением могло бы служить опосре­дование этого эффекта рвотным рефлексом [16]. Решение этих вопросов важно для понимания регуляции секреции вазопрессина особенно у больных с неадекватной секрецией его в сочетании с тяжелыми болевыми ощущениями.

Секреция вазопрессина изменяется и под действием различ­ных лекарственных средств и гормонов (табл. 9—1) [17, 32]. Мно­гие стимуляторы, например изопротеренол (изадрин), никотин и апоморфин, действуют, вероятно (по крайней мере отчасти), че­рез снижение артериального давления и/или тошноту [16, 17, 23]. Другие, например гистамин, брадикинин, простагландины,-эн­дорфин, большие дозы морфина и внутривенное введение цикло-

Таблица 9—1. Лекарственные вещества и гормоны, влияющие на секрецию и эффект вазопрессина

I. Влияние на секрецию А. Стимулирующее

1. Ацетилхолин

2. Никотин

3. Апоморфин

4. Морфин (высокие дозы)

5. Адреналин

6. Изопротеренол (изадрин)

7. Гистамин

8. Брадикинин

9. Простагландины

10. бета-Эндорфин

11. Циклофосфамид (цикло­фосфан) внутривенно

12. Винкристин

13. Инсулин

14. 2-Дезоксиглюкоза

15. Ангиотензин 16; Хлорпропамид? 17. Клофибрейт? 18. Карбамазепин?

Б. Тормозное

1. Алкоголь

2. Норадреналин

3. Флуфеназин (фторфеназин)

4. Галоперидол

5. Прометазин (дипразин)

6. Оксилорфан, буторфанол, мор­фин (низкие дозы)

7. Фенитоин (дифенин) внутри­венно?

8. Глюкокортикоиды?

II. Влияние на почки А. Потенцирующее

1. Хлоряропамид

2. Индометацин

3. Ацетилсалициловая кис­лота

4. Тиазиды

5. Клофибрейт?

6. Карбамазепин?

Б. Ингибирующее

1. Барбитураты

2. Литий

3. Тетрациклины

4. Метоксифлуран

5. Глибурид

6. Изофосфамид

7. Алкалоиды барвинка

8. Вазопрессиновая кислота

9. Глюкокортикоиды?

фосфамида (циклофосфан), изучены недостаточно полно, чтобы можно было очертить механизм их действия, но также могли бы влиять с помощью одного или того и другого механизмов. Как уже отмечалось, инсулин и 2-дезоксиглюкоза действуют, по-види­мому, вызывая внутриклеточную глюкопению, тогда как ангио­тензин обладает неизученным центральным эффектом. Винкри­стин может действовать путем разрушения микротрубочек в нейрогипофизе и/или периферических нейронах, участвующих в регуляции секреции вазопрессина. По поводу стимулирующего эффекта хлорпропамида, клофибрата и карбамазепина все еще имеются разногласия, и механизм их действия, если он сущест­вует, остается неясным.

Вазоактивные вещества, подобные норадреналину, тор­мозят секрецию вазопрессина путем повышения артериального давления [17]. Дофаминергические антагонисты, подобные флуфеназину (фторфеназин), галоперидолу и прометазину, действуют, вероятно, подавляя активность хеморецепторной триггерной зо­ны, поскольку они специфически тормозят секрецию вазопрессина только на рвотные, а не осмотические или гемодинамические сти­мулы. Глюкокортикоиды у здоровых лиц и больных с недостаточ­ностью функции надпочечников, по-видимому, оказывают тор­мозное действие, но все еще не ясно, действуют они центрально или за счет повышения объема и давления крови. Ингибиторный эффект внутривенного введения фенитоина в лучшем случае не­постоянен, и механизм его действия неизвестен. Опиаты, такие, как оксилорфан, буторфанол или низкие дозы морфина, постоян­но угнетают секрецию вазопрессина у крыс и обладают, вероят­но, аналогичным действием у человека. Механизм их действия пока не установлен, но связан, по-видимому, с их агонистическим, а не антагонистическим влиянием на рецепторы, поскольку тор­мозное действие всех трех соединений блокируется налоксоном.

Вместе с тем неясно, влияют ли факторы, модулирующие сек­рецию вазопрессина в плазму из pars nervosa, на его секрецию из двух других отделов нейрогипофизарной системы. Эта неоп­ределенность особенно велика применительно к тубероинфундибулярному тракту, который, как отмечалось, по-видимому, секре­тирует свои продукты в аденогипофиз по воротным венам. Плазма крови из этих сосудов содержит чрезвычайно высокие концентра­ции вазопрессина при стрессе, сопровождающем крупные опера­ции и наркоз [З], но неизмененный исходный уровень вазопрес­сина в этих сосудах и влияние на него более физиологических стимулов остаются неизвестными. Соответствующие сведения имели бы очевидное значение для понимания роли (если таковая имеет место) вазопрессинсодержащих нейронов воронки в регу­ляции функции передней доли гипофиза. Регуляция секреции вазопрессина в III желудочек и СМЖ изучена не намного лучше, Как у человека, так и у экспериментальных животных концен­трация вазопрессина в СМЖ всегда ниже, чем в плазме крови, но при изменениях гидратации или объема циркулирующей кро­ви она повышается или снижается так же, как в плазме.