Хронические нарушения нейрорегуляции обмена веществ

Регуляция калорического гомеостаза, определяющего сохранение массы тела, является в основном функцией вентромедиального и вентролатерального гипоталамуса, хотя значительная роль при­надлежит и посылкам из внегипоталамических структур, в осо­бенности из лимбической системы и конечного мозга. Опыты со стимуляцией и повреждением отдельных участков гипоталамуса у животных позволили надежно установить локализацию центра насыщения в вентромедиальной области и пищевого центра в вентролатеральной области, хотя по вопросу о том, что играет основ­ную роль: тела специфических нейронов в ядре или аксоны, про­ходящие через эту область, — все еще имеются разногласия. Сигналы, активирующие формы поведения, характерные для чувства голода и насыщения, также неизвестны. Прежняя гипо­теза о роли глюкозы в опосредовании этих сигналов в настоящее время оставлена и, по современным представлениям, большее значение имеет сигнал, отражающий периферические запасы жира в организме, хотя точную природу его еще предстоит выяс­нить. Присутствие как инсулина, так и его рецепторов в ЦНС делает возможным участие этого гормона в опосредовании такой связи, но убедительные доказательства пока отсутствуют. Меха­низм развития ожирения сложен, и в нем принимают участие повышенное потребление пищи, сниженная физическая актив­ность и опосредуемые автономной нервной системой влияния на поджелудочную железу, печень, мозговой слой надпочечников и жировую ткань. Подробный анализ регуляции потребления пищи и роли гипоталамуса в регуляции обмена веществ приведен в од­ной из последующих глав, а также в недавно опубликованных обзорах [3, 57].

Разрушение вентромедиального гипоталамуса обусловливает развитие синдрома ожирения, тогда как повреждение вентрола­терального гипоталамуса приводит к анорексии и исхуданию. По­следнее встречается реже, так как для этого требуется двусто­роннее повреждение, а возникающая одновременно утрата других важных гомеостатических механизмов обычно делает эту патоло­гию несовместимой с длительным выживанием.

Лишь у небольшого процента больных чрезмерное ожирение или истощение можно отнести на счет определенных анатомиче­ских дефектов гипоталамуса. Однако невозможность разграниче­ния клинических и биохимических проявлений ожирения или истощения у больных с патологией гипоталамуса и без нее под­тверждает гипотезу, согласно которой «функциональные» рас­стройства калорического баланса (т. е. «эссенциальное» ожирение и/или нервная анорексия) определяются какими-то пока не вы­ясненными нарушениями функции гипоталамуса.

Гипоталамическое ожирение. Разрушение вентромедиального гипоталамуса развивающейся опухолью, при травме, сосудистых кризах, псевдоопухолью головного мозга, при энцефалите или инфильтративных заболеваниях (лейкоз или гистиоцитоз X) со­провождается ожирением [58]. Гиперфагия и увеличение массы тела продолжаются до тех пор, пока не уменьшается время по­требления пищи. Хотя некоторые авторы обращают внимание на тенденцию к накоплению жира в центральных частях тела при гипоталамическом ожирении, то же самое можно наблюдать у лиц с выраженным ожирением при отсутствии определяемой па­тологии гипоталамуса. Предполагается, что при гипоталамиче­ском ожирении гиперинсулинемия более выражена, чем при других формах тучности [58], но число обследованных больных слишком мало, чтобы можно было сделать окончательный вывод. Между больными с гипоталамическим и «эссенциальным» ожире­нием не найдено различий в отношении потребления кислорода соотношение жиров, белков и углеводов в организме или метабо­лизма жировой ткани. Увеличение массы жировой ткани при ги­поталамическом ожирении обусловлено в основном гипертрофией, а не гиперплазией адипоцитов. Обычно весьма выражена инсули­норезистентность, и у некоторых больных диагностирован диабет. Секреция СТГ всегда нарушается, как и при других формах ожирения. Изменения функции половых желез и полового пове­дения, колеблющиеся от бесплодия или снижения либидо до ис­тинного гипогонадизма, при тяжелом ожирении весьма распрост­ранены. У некоторых больных эти изменения, по-видимому, вторичны, так как исчезают после уменьшения массы тела, но у других они сохраняются и обусловлены, вероятно, одновремен­ным поражением участков гипоталамуса, контролирующих секре­цию ЛГ-РГ.

Некоторые хорошо известные синдромы, сопровождающиеся ожирением, подтверждают представление о первичном гипотала­мическом генезе его (табл. 8—2). Многие из них отличаются се-

Таблица 8—2. Синдромы, сопровождающиеся гипоталамическим ожирением

Синдром	Клинические проявления	Этиология
Бабинского—Фрелиха	Ожирение и гипогонадизм	Краниофарингиома или дру­гая опухоль, распростра­няющаяся на вентроме­диальный гипоталамус и срединное возвышение
Клейне — Левина	Эпизодическая гиперосмия, гиперфагия, гиперактивность в бодрствующем состоянии, гиперсексуаль­ность	У некоторых больных пред­шествующая вирусная инфекция. Заболевание наблюдается главным об­разом у мальчиков-под­ростков. В возрасте стар­ше 20 лет обычно исче­зает. Гистологические ис­следования не проводи­лись. Возможное паро­ксизмальное поражение лимбической системы или гипоталамуса
Лоренса — Муна	Пигментная дегенерация сетчатки, умственная от­сталость, спастическая параплегия, гипогона­дизм, ожирение	Аутосомно-доминантное на­следование; не наблюда­лось ни макро-, ни мик­роскопических поврежде­ний гипоталамуса
.Барде — Бидля	Пигментная ретинопатия, умственная отсталость, полидактилия, гипогона­дизм, ожирение	Анатомических поврежде­ний не наблюдалось
-Альстрема — Хальгрена	Пигментная ретинопатия, гипогонадизм, глухота, ожирение, диабет	Анатомические поврежде­ния не наблюдались
-Эдвардса и др.	Пигментная ретинопатия, гипогонадизм, гинекомас­тия, умственная отста­лость, глухота, ожирение, диабет	Аутосомно-рецессивное на­следование. Гистологиче­ские исследования не проводились
Прадера — Вилли	Гипогонадизм, диабет, низ­корослость, ожирение, на­рушение толерантности к температурным воздей­ствиям, утрата суточных ритмов	Анатомические поврежде­ния не наблюдались

Источники: адаптировано из публикации McKusick [59], Edwards и соавт. [60]. Plum, Van Uitert [i]. мейным распространением, хотя способ наследования может варьировать. Они сопровождаются признаками и других гипота­ламических нарушений (гипогонадизм, нарушение толерантности к температурным воздействиям, утрата суточных ритмов), кроме того, наблюдаются и внегипоталамические нарушения (глухота, пигментная ретинопатия, задержка умственного развития). Специфические патологические механизмы ожирения при большин­стве из этих синдромов неизвестны. Однако генетическое измене­ние чувствительности хеморецепторных клеток в гипоталамусе могло бы приводить к изменению сигналов насыщения или голода и нарушениям функции автономной нервной системы обус­ловливающим повышение липогенеза.

Рис. 8—1. Мальчик в возрасте 3 лет с гиперфагическим ожирением вслед­ствие острой лимфоцитарной инфильтрации гипоталамуса. Введение в спинномозговой канал метотрексата вызвало ремиссию со снижением ап­петита и потерей почти всего избытка жировой ткани. В период последую­щего рецидива гиперфагия и ожирение возобновились.

Лечение гипоталамического ожирения в большинстве случаев оказывается безуспешным. У детей с нейролейкемией и гипотала­мическими инфильтратами (рис. 8—1) ремиссия основного заболевания под действием химиотерапевтических средств приводит к исчезновению гиперфагии и нормализации массы тела, что сви­детельствует об интактности наиболее важных в этом отношении гипоталамических структур. Однако после истинного разрушения отдельных зон гипоталамуса функциональные нарушения стано­вятся необратимыми. Терапевтические мероприятия при патоло­гическом ожирении, описанные в одной из последних глав, со­ставляют в настоящее время единственную альтернативу.

Диэнцефальный синдром у детей. Описано приблизительно 70 детей с синдромом истощения и гиперкинезии, у которых иногда отмечается большой размер кистей и стоп; синдром связан с инвазирующими опухолями (обычно глиомы), исходящими из перекрестка зрительных нервов или переднего гипоталамуса и остающимися к моменту появления симптомов в пределах перед­ней и туберальной области [61]. Многие дети оживлены и веселы, тогда как другие могут быть раздражительными, они сохраняют хороший аппетит и имеют нормальный рост. Лишь очень немно­гие больные подвергались достаточному эндокринно-метаболиче­скому обследованию, хотя у некоторых отмечалось отсутствие циркадных колебаний уровня кортизола в плазме, отсутствие ре­акции на метопирон и повышение уровня СТГ наряду с пара­доксальными реакциями его на гипер- и гипогликемию. Большин­ство детей умирают в течение первых 2 лет вследствие истощения и сопровождающих его осложнений.

У нескольких детей, переживших 2-летний возраст, болезнь часто претерпевает резкую трансформацию. Аппетит увеличива­ется, истощение исчезает и дети становятся крайне тучными [62]. На смену прежней эйфории и гиперактивности обычно приходит раздражительность и даже приступы ярости. Прогноз для жизни становится более благоприятным, но неизвестно, связано это с изменением метаболизма или с особенностями роста опухоли [63].

Неясно, почему разрушение незрелого гипоталамуса вызывает симптомы, отличающиеся от таковых у детей более старшего воз­раста и у взрослых. Однако имеются экспериментальные данные, указывающие на то, что функция вентромедиального ядра, кон­тролирующего потребление пищи, до прекращения грудного вскармливания не играет существенной роли. В связи с этим по­вреждение нефункционирующего вентромедиального гипоталамуса могло бы вызывать сравнительно скудную симптоматику, а пре­обладать должны были бы эффекты гипофункции вентролатерального отдела. По мере созревания отсутствие вентромедиаль­ного гипоталамуса должно было бы приобретать все большее кли­ническое значение и ведущим симптомом должно было бы становиться ожирение.

Нервная анорексия. Нервная анорексия известна уже более 300 лет как заболевание, проявляющееся преимущественно умень­шением массы тела, аменореей и поведенческими нарушениями, наблюдаемыми почти исключительно у молодых женщин. Его считают результатом психических, эндокринно-метаболических нарушений или сочетания того и другого [64]. В прошлом этот диагноз ставился очень широко многим женщинам с аменореей и исхуданием, что порождало значительные трудности в оценке истинных клинических особенностей заболевания и эффективно­сти его лечения. В настоящее время большинство врачей считают, что при постановке диагноза необходимо учитывать и отклонения в психике. Болезнь характеризуется рядом существенных особен­ностей.

1. Заболевание начинается в возрасте моложе 25 лет, чаще всего в интервале между 14 и 19 годами. Оно может встречаться и у юношей, по это наблюдается крайне редко (менее чем в 5% случаев).

2. Диагноз оправдан лишь при значительном уменьшении массы тела (не менее 25% от исходной).

3. У больных искажается отношение к еде и возникает непра­вильное представление об идеальной массе тела, что заставляет их терпеть голод, не поддаваясь на увещевания и угрозы. Боль­ные отрицают факт заболевания и не осознают своих пищевых потребностей. Они как бы получают удовольствие от исхудания и отказываются принимать пищу. Они считают красивой край­нюю худобу и уделяют особое внимание хранению или обработке пищи. Истинная анорексия проявляется лишь в поздние стадии заболевания. Наиболее тяжелыми нарушениями пищевого пове­дения, наблюдающимися у 50% больных, являются булемия (из­быточное потребление пищи) и рвота. Для больных этой группы особенно характерны гипогликемия и аритмии.

4. Практически у всех больных женщин наступает аменорея, и у 25% больных она предшествует значительному уменьшению массы тела.

5. Для диагноза крайне важно исключить другие соматиче­ские и психические заболевания. К дополнительным признакам относятся брадикардия, гипотензия, гипотермия, запоры, наруше­ние терморегуляции, оволосение, гиперкаротинемия, обусловли­вающая желтизну ладонных поверхностей кисти, иногда нерезко выраженный несахарный диабет и в тяжелых случаях отек ниж­них частей тела.

Для определения характера эндокринных нарушений у боль­ных с нервной анорексией были проведены многочисленные ис­следования. Аменорея связана со снижением уровня эстрадиола, прогестерона, ЛГ и ФСГ, а у зрелых женщин утрачивается пуль­сирующий характер секреции ЛГ (рис. 8—2). Такая «регрессия» секреции ЛГ в направлении к наблюдаемой в раннем препубер­татном периоде весьма характерна для этого заболевания. Реак­цию гонадотропинов на ЛГ-РГ и даже овуляцию можно восста­новить путем ежедневных инфузий ЛГ-РГ, что указывает на снижение секреции эндогенного рилизинг-гормона.

Уровень СТГ остается в пределах нормы или иногда повышен, особенно при тяжелом нарушении питания, причем часто наблю­дается парадоксальное повышение его в ответ на введение глю­козы. У некоторых больных секреция СТГ стимулируется ТРГ. Уровень ТТГ также сохраняется в пределах нормы, хотя его ре­акция на ТРГ часто запаздывает. Содержание Т4 обычно не изме­няется, но концентрация Т3 нередко снижена, а реверсивного Тд — повышена. Уровень кортизола в плазме, как правило, повы­шен, а суточные колебания его у 50% больных отсутствуют. Ре­акция на инсулиновую гипогликемию, однако, сохраняется. Экс­креция 17-КС снижается, что отражает низкую секрецию дегидроэпиандростерона и сульфата дегидроэпиандростерона. На­рушения секреции пролактина не описаны.

У больных с нервной анорексией при резком охлаждении или перегревании не возникает дрожи или других реакций, направлен-

Рис. 8—2. Прекращение эпизодической секреции ЛГ при «нервной» ано­рексии. У больной при первом исследовании (а) в период, когда ее масса тела была на 26% меньше исходной (1), отсутствовали «вспыш­ки» секреции Л Г. После восстановления массы тела до уровня, всего на 8% меньше исходного (2), эпизодическая сек­реция ЛГ возобновилась. У 1/3 больных (б) отсут­ствие эпизодической сек­реции ЛГ и аменорея сохраняются, несмотря на то же (1) или даже большее (2) восстанов­ление массы тела (Frohman L. A., Casper L., неопубликованные на­блюдения). ных на сохранение исходной температуры тела. У 1/3 больных на­рушается способность концентрировать мочу при ограничении приема жидкости, что восстанавливается при введении АДГ и указывает тем самым на частичный несахарный диабет.

Нарушения секреции гонадотропинов, запаздывающая реакция ТТГ на ТРГ и изменения секреции СТГ и кортизола свидетель­ствуют о гипоталамическом дефекте. Нормализация секреции гормонов гипофиза после успешного лечения заболевания под­тверждает представление о том, что нарушения в области гипота­ламуса является вторичным по отношению к уменьшению массы тела. Однако сохранение аменореи у многих даже после полной нормализации массы тела и нарушения реакции Л Г плазмы на стимуляцию кломифеном указывают на роль еще какого-то фак­тора, помимо недостаточности питания [65].

Вопросы лечения нервной анорексии во многом выходят за рамки задач этой главы и недавно подробно рассматривались в другой работе [64]. Основной подход заключается в восстановле­нии адекватного питания наряду с соответствующими психотера­певтическими мероприятиями. Во многих случаях эффективной оказывалось соблюдение диеты (жидкая пища, в начале лечения содержащая 1200—1500 ккал в день с увеличением через неделю до 3000 ккал в день). Следует настаивать на приеме твердой пищи для обеспечения полноценности диеты. Пробовали применять многие психофармакологические средства (например, ципрогептадин, нейролептики, L-ДОФА, антидепрессанты), но ограничен­ная эффективность и значительные побочные эффекты, по-види­мому, не оправдывают их использования.

В настоящее время прогноз в отношении ликвидации кахексии и кратковременного увеличения массы тела более благоприятен, чем был в прошлом. Смертность от последствий голодания (обыч­но из-за снижения сопротивляемости к инфекции) составляет 5% или меньше [65]. У большинства больных удается восстановить массу тела не менее чем до 90% от исходной, однако примерно лишь у 40% больных масса тела сохраняется постоянной и нор­мализуются овуляторные циклы. Еще у 25% больных поддержа­ние массы тела сопряжено с меньшими трудностями, но у них очень часто сохраняется аменорея. В том же проценте случаев происходит рецидив исхудания, появляются симптомы тяжелой депрессии и сохраняется аменорея.