Дифференциальный диагноз

Примерно у 80% больных с синдромом Кушинга (без учета боль­ных, у которых симптоматика обусловлена введением экзогенных гормонов) последний является следствием АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза. Примерно у 15% больных встречается опу­холь надпочечников, а у остальных этот синдром связан с про­дукцией АКТГ эктопической опухолью. Диагноз ставят на осно­вании ускорения секреции кортизола, изменения результатов те­ста на подавление дексаметазоном, повышения уровня кортизола в плазме и гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочеч­никовой системы в отсутствие каких бы то ни было признаков другого новообразования и независимо от данных томографии ту­рецкого седла. Диагностика проходит два основных этапа. Первый заключается в дифференциации гиперадренокортицизма от со­стояний, характеризующихся клиническими признаками этого за­болевания, но без нарушения секреции стероидов, а второй — в исключении состояний, при которых гиперадренокортицизм не зависит от патологии гипоталамуса или гипофиза. Одним из со­стояний, заслуживающих специального рассмотрения, является синдром эктопической продукции АКТГ. Чаще всего эктопиче­ская продукция АКТГ осуществляется мелкоклеточными раками легких, карциноидными опухолями и опухолями островков под­желудочной железы. Заболевание своими клиническими и биоло­гическими особенностями может имитировать зависимую от гипо­физа болезнь Кушинга, хотя у больных со злокачественными опухолями часто отсутствует увеличение массы тела и ведущую роль приобретает гипокалиемия. Проба с дексаметазоном обнару­живает различную степень торможения. Некоторые из опухолей секретируют не АКТГ (или не только АКТГ), а КРФ [228], что может объяснить сходство динамических реакций. Удаление опу­холей полностью устраняет биохимические и клинические нару­шения.

Утрата периодичности секреции кортизола, отсутствие тормо­зящего эффекта дексаметазона и часто некоторое повышение уровня кортизола в плазме наблюдается при стрессе, в периоды тяжелых переживаний и при эмоциональных расстройствах, осо­бенно депрессивных состояниях. С биохимических позиций может оказаться невозможным отличить таких больных от лиц с АКТГ-секретирующими опухолями, хотя клинические признаки, как правило, отсутствуют.

Генез актг-секретирующих опухолей: патология гипоталамуса или гипофиза

Многие аргументы, изложенные в связи с СТГ- и пролактинсекре­тирующими опухолями, сохраняют силу и в отношении АКТГ-се­кретирующих опухолей. Кушинг считал, что это заболевание имеет гипофизарное происхождение, но последующие наблюде-

Рис. 7—18. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе АКТГ- секретирующих опухолей (I). а — нормальная регуляция секреции АКТГ по принципу обратной связи которая опосредуется кортизолом и предполагает его тормозящее влияние как на гипофиз так и на гипоталамус (возможно, и на другие участки ЦНС). Влияние на гипоталамус приводит к угнетению секреции кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ) а влияние на гипофиз — к угнетению реакции АКТГ на КРФ; б — изменения,- кото­рых следовало бы ожидать в случае развития опухоли гипофиза de novo. Усиление секреции АКТГ и кортизола должно было бы тормозить секрецию КРФ и его действие на опухоль. Следовательно, опухоль гипофиза должна обладать опреде­ленной резистентностью к тормозящему действию кортизола, чему имеется мно­жество подтверждений; в — изменения, которых следовало бы ожидать при разви­тии первичных нарушений гипоталамуса. Повышение секреции КРФ должно было бы вызвать гиперплазию кортикотрофов и в конце концов образование опухоли. Кроме того, это означает нарушение тормозного действия кортизола на секрецию КРФ по механизму отрицательной обратной связи, а также возможную резистентность к тормозящему влиянию кортизола на действие КРФ.

ния указали на возможность первичной локализации процесса в ЦНС (рис. 7-18).

Гипотеза гипоталамического генеза основана на следующих наблюдениях: 1 — на аутопсии у умерших в результате болезни Кушинга выявляются повреждения паравентрикулярных и супра­оптических ядер гипоталамуса [229]; есть также сообщения о бо­лезни Кушинга, связанной с опухолями ЦНС и повышенным внутричерепным давлением, симптомы которой исчезали после удаления опухоли; 2 — на аутопсии у умерших в результате бо­лезни Кушинга в 10—25% случаев в гипофизе находят гипер­плазию базофилов, а, согласно позднее полученным данным, в 87% гипофизов, удаленных транссфеноидально по поводу болезни Кушинга, имелась диффузная или узелковая гиперплазия корти­котрофов, тогда как опухоли были найдены в 73% случаев [177]. Аналогичные изменения происходят в гипофизе больных с син­дромом Нельсона; 3 — сходство симптомов болезни Кушинга (ут­рата периодичности секреции АКТГ и кортизола и ослабление тормозного влияния глюкокортикоидов) с симптомами, наблюдае­мыми при первичных нарушениях в ЦНС, свидетельствует об общности патогенеза обоих состояний, опосредованных повыше­нием секреции КРФ, причем появление аналогичных симптомов при КРФ-продуцирующих опухолях легких подтверждает эту точ­ку зрения; 4 — исследования периодических явлений (секреция СТГ и пролактина и процент времени, занятого медленноволновым сном) также указывают на первичность нарушений в ЦНС. Периодичность секреции пролактина утрачивается при болезни, но не при синдроме Кушинга [230], а отсутствие периодичности секреции СТГ и кортизола и укорочение медленно волнового сна [231], что встречается у больных с активной болезнью Ку­шинга, исчезают после нормализации уровня кортизола вследст­вие хирургического лечения только в некоторых случаях; 5 — ре­акции некоторых больных болезнью Кушинга на нейрофармакологические средства, такие, как блокатор серотониновых рецепто­ров ципрогептадин [232], который, как показано в опытах на жи­вотных, влияет на центральную регуляцию секреции АКТГ, убе­дительно свидетельствуют в пользу первичной роли ЦНС в пато­генезе заболевания.

Главный довод в пользу гипофизарного происхождения болез­ни Кушинга заключается в том, что избирательная аденомэктомия в процессе транссфеноидальной хирургической операции приводит вначале к недостаточности секреции АКТГ, а затем к восстанов­лению функции гипоталамо-гипофизарной системы [225, 233, 234]. Нарушение секреции АКТГ считают следствием подавления АКТГ-секретирующей опухолью функции нормальных кортико­трофов подобно тому, что наблюдают после удаления аденомы коры надпочечников. Восстановление не только секреции корти­зола, но и нормальной суточной периодичности и чувствительно­сти к подавлению глюкокортикоидами свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения болезни. Поскольку глюкокорти­коиды могут подавлять секрецию АКТГ не только на уровне цен­трально-нервных механизмов, но и на уровне гипофиза, наруше­ние чувствительности к эффектам обратной связи, наблюдаемое при АКТГ-секретирующих опухолях, не противоречит мнению о гипофизарном генезе.

Главным препятствием для решения вопроса служит ограни­ченность числа больных, леченных разными методами, и относи­тельно небольшая продолжительность катемнестического наблю­дения в большинстве случаев. Так остается неизвестной частота рецидива после гипофизарной аденомэктомии. Не исключено также, что существует болезнь Кушинга двух типов, один из ко­торых имеет гипофизарный генез, а другой обусловлен чрезмер­ной секрецией КРФ. Расхождение результатов хирургического лечения больных разных групп, а также их реакции на фармакотерапию согласуется с представлением о двоякой этиологии за­болевания. Ответ на вопрос может дать разработка чувствитель­ного и специфичного метода определения КРФ в крови.