Уровень гормона в гипофизе и плазме

В гипофизе человека присутствуют лишь небольшие количества АКТГ: примерно 50 ЕД, или 0,6 мг. Содержание АКТГ в плазме здорового взрослого человека колеблется от менее 10 пг/мл (ниж­няя граница чувствительности радиоиммунологического метода, по данным большинства лабораторий) до 50—80 пг/мл. АКТГ секретируется эпизодически и, кроме того, в соответствии с четким суточным ритмом. Наименьший уровень АКТГ в плазме регист­рируется вечером (20—23 ч), а наибольший—ранним утром (5—8 ч). Динамика содержания кортизола в плазме совпадает с колебаниями уровня АКТГ, отставая от них на небольшой про­межуток времени. В условиях стресса содержание АКТГ может в 10 раз превышать нормальные величины. Не вся иммунореак­тивность АКТГ, определяемая в плазме даже с помощью специ­фических антител, обусловлена мономером АКТГ. В частности, у больных со злокачественными новообразованиями выявляются формы этого гормона, имеющие большие молекулярные размеры («большой» АКТГ [20]); считают, что они являются молекулами-предшественниками.

Метаболизм

Хотя АКТГ избирательно связывается корой надпочечников, но исчезновение основной массы гормона из циркуляции определяет­ся другими механизмами, в том числе внутрисосудистым фермен­тативным разрушением. Скорость исчезновения из плазмы (пери­од полужизни) варьирует в зависимости от того, определяют АКТГ биологическим или радиоиммунологическим методом, причем био­логически активный гормон исчезает из плазмы быстрее (период полужизни 3—9 мин), чем иммунореактивный (период полужизни 7—12 мин) [21]. Учитывая скорость исчезновения, приравнивая распределение в тканях распределению во внеклеточном прост­ранстве и принимая уровень в плазме за 25 пг/мл, можно рассчи­тать, что скорость секреции АКТГ составляет 25 мкг/сут, т. е. при­мерно 5% от его содержания в гипофизе.

Рис. 7—5. Согласованная секреция АКТГ и кортизола в ранние утренние часы. Можно видеть, что изменения уровня кортизола в плазме следуют за изменениями уровня АКТГ с относительно коротким латентным перио­дом (Gallagher Т. R. и соавт. J. Clin. Endocrinol. Metad., 1973 36, 1058).

Регуляция секреции

В регуляции секреции АКТГ существуют три основных компо­нента: собственная суточная ритмичность (рис. 7—5), замкнутый контур обратной связи, которая реагирует на изменение уровня кортизола в циркуляции, и «открытый контур» регуляции, свя­занный со множеством опосредуемых нервной системой стимулов, обычно называемых стрессорными.

АКТГ секретируется пульсирующими вспышками, что отража­ет характер регуляции его секреции со стороны нервной системы. Суточную ритмичность можно наблюдать в отношении секреции как АКТГ, так и кортизола, уровни которых достигают максиму­ма примерно ко времени нормального пробуждения, а затем по­степенно снижаются до минимума, регистрируемого ближе к полу­ночи. Извращение нормального цикла сон — бодрствование влечет за собой соответствующее изменение суточной динамики секреции АКТГ. В связи с этим чувствительность системы гипоталамус— гипофиз—надпочечники к стимуляции наиболее высока поздно вечером и наиболее низка утром.

Закрытый контур обратной связи в регуляции секреции АКТГ опосредуется главным образом кортизолом, который оказывает тормозящее влияние как на ЦНС, так и на гипофиз. Стимуляция оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник, которая возникает при снижении уровня кортизола в циркуляции, зависит как от абсо­лютного содержания гормона, так и от скорости его изменения. Электрофизиологические исследования, а также результаты изу­чения связывания кортизола свидетельствуют о вероятном суще­ствовании как гипоталамических, так и внегипоталамических мест замыкания обратной связи, в которых кортизол подавляет высвобождение кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ). Кроме того, кортизол оказывает тормозящее действие на гипофиз, подав­ляя реакцию кортикотрофов на КРФ. Имеющиеся в настоящее время данные не позволяют сделать окончательного заключения в отношении сравнительной роли центрально-нервной и гипофизар­ной точки приложения действия кортизола по механизму обратной связи в физиологической регуляции секреции АКТГ.

Открытый контур этой регуляции включает разнообразные сти­мулы, которые укладываются в понятие физического или эмоцио­нального стресса, например, боль, лихорадку, тревогу, депрессию и гипогликемию. Входы всех этих стимулов, несомненно, различ­ны, но все они приводят к высвобождению КРФ. Хотя ни один из подобных стимулов неспецифичен в отношении АКТГ (некоторые из них, например, приводят к секреции гормона роста и/или про­лактина), но реакция АКТГ опосредуются отдельными нервными путями и часто возникают в отсутствие реакций других гипофи­зарных гормонов. Уровень кортизола в крови в очень слабой сте­пени влияет на эти реакции, хотя при длительном введении боль­ших доз глюкокортикоидов они могут оказаться подавленными, В периоды стресса часто исчезают и суточные колебания секреции АКТГ. Нейроэндокринная регуляция секреции АКТГ более под­робно обсуждалась в главе 6.

-ЛПГ, МСГ И РОДСТВЕННЫЕ ПЕПТИДЫ

Накопление данных о том, что иммунореактивный-МСГ в гипо­физе и плазме человека на самом деле является не пептидом, со­стоящим из 22 аминокислот, как полагали ранее, а более крупной молекулой (бета-ЛПГ, гамм-ЛПГ или .комбинацией того и другого), тре­бует пересмотра представлений об уровне-МСГ в плазме. Кроме того, применение антисывороток, реагирующих только с гамм-ЛПГ, но не с-ЛПГ, внесло путаницу в представления о динамике се­креции и этих пептидов. Современные данные [22, 23] свидетель­ствуют о том, что ЛПГ присутствуют в сыворотке здорового че­ловека в концентрации от 10 до 40 пг/мл, что динамика их секре­ции может тестироваться с помощью тех же стимулов, которые применяются для оценки секреции АКТГ (инсулиновая гипогли­кемия, метопирон, вазопрессин), и что в ответ на .каждый из этих стимулов АКТГ и липотропины секретируются, вероятно, в эквимолярных соотношениях. Эти наблюдения могут объясняться существованием одной молекулы предшественника, содержащей в своем составе как АКТГ, так и ЛПГ, которая подвергается фер­ментативному расщеплению либо непосредственно перед секреци­ей, либо по ходу самого секреторного процесса.

При двух патологических состояниях наблюдалась диссоциа­ция уровней АКТГ и ЛПГ. У больных, находящихся на поддер­живающем гемодиализе, было обнаружено повышение уровней ЛПГ—МСГ, что коррелировало как со степенью пигментации, так и с продолжительностью диализа [15]. Эта диссоциация вполне могла бы объясняться стабильностью ЛПГ (в отличие от АКТГ) в плазме, т. е. отсутствием его внутрисосудистого ферментативно­го разрушения, и значительным замедлением его клиренса при хронической почечной недостаточности. Отсюда следует также, что ЛПГ оказывает, вероятно, относительно слабый тормозной (по механизму обратной связи) эффект как на собственную секрецию, так и на секрецию АКТГ. У больных с аддисоновой болезнью или синдромом Нельсона острое введение гидрокортизона снижает уровень ЛПГ в гораздо меньшей степени, чем уровень АКТГ, что опять-таки отражает различие в скоростях метаболического кли­ренса этих соединений [24].