Антигензависимая Дифференцировка Т-лимфоцитов

Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в тимус, превращается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокружения в Т-лимфоцит.

Вначале стволовая гемопоэтическая клетка попадает в корковую зону тимуса и превращается в ранний предшественник Т-лимфоцита. Фенотип этой клетки следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+ CD4-, CD8-, т. е. характеризуется наличием Т-клеточного распознающего рецептора, в составе которого имеются альфа- и бета-цепи, CD3 структура, но отсутствуют молекулы CD4 и CD8.

Далее, здесь же в корковой зоне тимуса, под влиянием тимического микроокружения, гормонов тимуса и, особенно, ИЛ-7 ранний предшественник Т-лимфоцита превращается в незрелый Т-лимфоцит, фенотип которого следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+, CD4+, CD8+. Набор таких мембранных структур говорит о том, что данная клетка способна: 1) распознать любой антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета; 2) после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее активации с помощью CD3 структуры: 3) превратиться как в CD4+ (хелпер), так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена иммунного ответа.

На следующем этапе дифференцировки незрелый предшественник Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших события: 1) индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким образом, минимизируется возможность развития аутоиммунного заболевания; 2) происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуляции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно за-бывать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.

Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находятся в G(O) стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны периферических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется следующими свойствами: 

способностью распознавать чужеродные антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью молекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть иммунного ответа;

неспособностью распознавать большинство аутологичных антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию аутоиммунного ответа.

Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распознавать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты) либо подвергаются делении (разрушению) в периферических органах, либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и реализации эфферентной части иммунного ответа).

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) представлены тремя субпопуляциями: т. н. нулевыми Т-хелперами (Тх0), которые дифференцируются в Т-хелперы 1-го типа (Tx1) и 2-го типа (Тх2). В этой дифференцировке основную роль играют ИЛ-12, ИЛ-2, гамма-интерферон, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5.

Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) участвует в распознавании атигенногопептида , который презентируется с помощью молекул ГКГ класса П. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.

Альтернативный путь активации системы комплемента, сходство и различие с классическим.

При альтернативном пути активации системы комплемента основные события аналогичны тем, которые известны для классического пути , однако в альтернативной активации антитела не участвуют Функциональное основное отличие альтернативной реакции состоит в скорости ответной реакции на патоген. Если классическому пути активации комплемента требуется время для накопления специфических антител, то альтернативный путь развивается сразу после проникновения патогена. Инициатором процесса является ковалентносвязанный с поверхностью клетки С3b .

Последовательность реакций, вызываемая непосредственно микроорганизмами, приводящая к расщеплению C3 и регулируемая фактором I и фактором H , носит название " альтернативный путь активации комплемента" . С филогенетической точки зрения этот путь является более древним. Поэтому данный путь активации комплемента ошибочно носит название альтернативного.

Компонент комплемента С3 , обильно представленный в плазме, постоянно расщепляется на С3а и С3b . Внутренняя тиоэфирная связь в нативной молекуле C3 чувствительна к спонтанному гидролизу. Эта постоянная, происходящая на низком уровне самопроизвольная активация C3 в плазме назвается "холостой", и она поддерживает в плазме крови небольшую концентрацию C3b.

В сыворотке большая часть С3b инактивируется в результате гидролиза, однако некоторое количество C3b ковалентно связывается с клетками хозяина или проникшими патогенами. (Запуск петли усиления на поверхности аутологичных клеток предотвращают регуляторные белки комплемента ).

Связь С3b с патогеном особенно существенна, так как контакт с чужеродной поверхностью (в частности с мембраной бактериальной клетки) определяет комплекс реакций, которые приводят к дальнейшему накоплению С3b . Накопление C3b происходит следующим образом.

В клеточно-связанном состоянии С3b способен нековалентно взаимодействовать на поверхности сфактором В . Образовавшийся C3bB становится субстратом для сывороточной протеазы -сериновой эстеразы ( фактора D ). Фактор D отщепляет от фактора B мелкий фрагмент Ва . Крупный фрагмент Вb остается связанным с С3b .

Образовавшийся в результате этого на поверхности патогена комплекс C3bBb~ весьма быстро диссоциирует, если не будет стабилизирован связыванием с пропердином (фактором P) и образованием комплекса C3bBbP~ , который является связанной с поверхностью C3-конвертазой альтернативного пути .

C3-конвертаза расщепляет много все новых молекул C3 ( петля усиления ). Поскольку конвертаза локализована на поверхности патогена, образующиеся молекулы C3b будут связываться именно там.

(Следует отметить, что петля усиления функционирует и в том случае, когда C3b фиксируется на поверхности в результате классической (зависимой от антител) активации комплемента).

Результатом цепочки реакций альтернативного пути активации комплемента является накопление двух существенных факторов неспецифической защиты: опсонина С3b и факторов воспаления:С3а и С5b ( рис. 13.1 ). Комплекс СЗbВb стабилизируется пропердином , в отсутствие последнего комплекс СЗbВb быстро разрушается.Активацию альтернативного пути комплемента инициируют клетки, инфицированные некоторыми вирусами (например, вирусом Эпштейна-Барр ), многие грам-положительные и грам-отрицательные бактерии, трипаносомы , лейшмании , многие грибы, гетерологичные эритроциты, полисахариды (например, агароза ), декстрансульфат , а также комплексы IgG , IgA или IgE сантигеном (менее эффективно, чем при инициации классического пути).