Лекции / Лекция 05 - Нейротропные вещества. Вещества, оказывающие непрямое действие на холинорецепторы (антихолинэстеразные вещества)
.docЛекции по Фармакологии на осенний семестр
Лекция № 5:
Нейротропные вещества. Вещества, оказывающие непрямое действие на холинорецепторы (антихолинэстеразные вещества).
За 1 с. 1 молекула ацетилхолинэстеразы гидролизует 10,000 молекул ацетихолина.
Ферменты, гидролизирующие ацетилхолин:
-
АХЭ, ацетилхолинэстераза (в синапсах)
-
БХЭ, бутирилхолинэстеразы ( в плазме крови)
При недостаточности БХЭ некоторые лекарственные вещества действуют дольше (например, дитилин).
Принцип действия антихолинэстеразных веществ:
Блокада АХЭ→снижение количества гидролизуемого ацетилхолина→увеличение времени действия ацетилхолина.
Антихолинэстеразные вещества действуют на те же органы. Что и ацетилхолин:
-
глаз
-
ЖКТ
-
бронхи
-
нервно-мышечная передача
-
сердечная деятельность
-
мочевого пузыря (регуляция тонуса)
Классификация:
-
по способности взаимодействовать с различными центрами АХЭ
-
анионный центр (эдрофоний)
-
эстеразный центр (ДФФ)
эдрофоний – ионная связь, непродолжительное действие (30-40 мин)
прозерин, физостигмин – оба центра, ионная и ковалентная связь, действие более длительно
ДФФ – ковалентная связь, полная инактивация данной молекулы АХЭ, его действие заканчивается, когда синтезируется новая молекула АХЭ
-
по длительности лействия
-
короткого (эдрофоний)
-
среднего (прозерин)
-
длительного (ДФФ, армин)
-
по принципу взаимодействия с АХЭ
-
необратимого типа действия (армин, ДФФ), фосфакол
-
обратимого типа действия
Физостигмина салицилат
(син. Eserini salicylas, сод. в калабарских бобах)
Показания к применению:
-
в офтальмология для лечения глаукомы
-
суживает зрачок
-
снижает внутриглазное давление
-
вызывает спазм аккомодации
-
лечение атонии кишечника и мочевого пузыря
(связано с нарушением иннервации, частое осложнение после операции)
-
восстановление перистальтики кишечника
-
повышение тонуса
-
декураризация
после курареподобных средства (блокируют Н-ХР концевых пластинок, вещества антидеполяризующего типа действия), например, после тубокурарина
-
терапия некоторых форм аритмии
предупреждение некоторых форм тахиаритмии (эдрофоний блокирует атриовентрикулярную проводимость)
-
лечение болезни Альцгеймера
полная потеря памяти и нарушение интеллекта: в 65 лет – страдает 5% населения, 95 лет – 90%, при этом заболевании снижается плотность Н-ХР в переднем мозге – базальных ядрах и снижается активность холинацетилтрансферазы в гиппокампе
-
улучшение состояния в начальной стадии
-
используют тактрим (избирательно – АХЭ головного мозга, меньше вызывает периферические эффекты)
Галантамина гидробромид
(син. Nivalinum)
Устраняет остаточные явления у перенесших полиомиелит.
Не используется для лечения глаукомы (вызывает конъюктивит).
Прозерин (син. Неостигмин)
Действует на периферические рецепторы.
Используется лечения тяжелой миастении (miastenia gravis – поражение Н-ХР скелетных мышц, что вызывает мышечную слабость, вплоть до птоза)
Армин
необратимый ингибитор АХЭ, фосфорорганическое соединение
ФОС (фосфорорганические соединения)
-
ЛВ
-
инсектициды
-
фунгициды
-
дихлофос
-
хлорофос
-
боевые отравляющие вещества
-
зарин (липофильные, всасываются с кожи)
-
заман (чрезвычайно активны)
-
табун
-
Лечение отравлений ФОС:
-
общие принципы
-
удаление яда с кожи и слизистой, промывание щелочными растворами
-
солевые слабительные, клизмы
-
диализ, гемосорбция
-
частные принципы
использование реактиваторов АХЭ (РХЭ):
-
дипироксим
содержит оксимные группировки
-
изонитрозин
применяется для лечения поражений ЦНС (проникновение через ГЭБ)
Принцип действия:
ФОС связывается с эстеразными центрами АХЭ. РХЭ содержит катионную группу, которая связывается с анионным центром АХЭ, затем РХЭ освобождает АХЭ от ФОС. РХЭ действуют, если применяются быстро
Преимущественные эффекты антихолинэстеразных средств – на М-ХР, если они заблокированы (атропином) проявляется действие на Н-ХР
Н-холиномиметики:
-
никотин=цитизин (0,15% цититон)
-
лобелин
-
никотин
Цититон.
Применение:
-
асфиксия новорожденных
-
резкая остановка дыхания, действие 1-2 мин.
-
лечение варикозно расширенных вен
Никотин
Жидкий алкалоид, содержащийся в листьях табака, с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7с от вдыхания)
Влияние на Н-ХР различных локализаций:
Малые дозы – стимуляция
Большие дозы – угнетение, блокировка
(действует на вегетативные ганглии, каротидный синус, концевые мышечные пластинки, ЦНС, хромаффинные клетки надпочечников)
Фармакологические эффекты зависят от суммации эффектов на центральные и периферические Н-ХР.
ЧСС: повышение (снижение активности вагуса, активация надпочечников)
АД: повышение
Моторика кишечника повышается.
Секреция слюнных и бронхиальных желез меняется незначительно.
Используется для облегчения отвыкания от курения.
Холиноблокаторы (ЛВ, угнетают холинэргические синапсы)
а) ЛВ, угнетающие М- и Н-ХР |
б) ЛВ, угнетающие М-ХР |
в)ЛВ, угнетающие Н-ХР |
|
1. ганглиоблокаторы (HN) |
2. курареподобные средства (HM) |
||
|
|
|
|
Циклодол.
Применяется для лечения паркинсонизма (недостаточность дофамина в базальных ядрах головного мозга).
Для паркинсонизма характерны:
-
тремор
-
ригидость
-
акинезия
Паркинсонизм еще называют "дрожательный паралич".
Атропина сульфат.
Его эффекты противоположны АХ (устраняет эффекты АХ)
-
сердце (повышение ЧСС, АВ проводимости)
-
способствует желчеотделению (расслабление гладких мышц протоков)
-
снижает тонус и перистальтику ЖКТ
-
снижает тонус мочевого пузыря
-
расширяет зрачок
-
снижает секрецию потовых желез, что вызывает повышение температуры
-
ЦНС стимулирует.