Лекции / Лекция 02 - Общая фармакология
.docЛекции по Фармакологии на осенний семестр
Лекция № 2:
Общая фармакология
Фармакодинамика – действие лекарственных веществ на организм.
Фармакокинетика – действие организма на лекарство.
-
всасывание
-
распределение
-
депонирование
-
биотрансформация
-
выведение
Всасывание – поступление веществ от места введения в кровь.
Транспорт через мембрану:
-
пассивная диффузия (липофильные вещества)
-
фильтрация
-
активный транспорт
Пассивная диффузия зависит от:
-
липофильности фазы
-
площади поверхности
-
диаметра пор мембраны
-
степени ионизации слабых электролитов (проникает неионизированная форма)
Степень ионизации слабых электролитов зависит от:
-
pH среды (повышается у кислот в щелочной среде, у оснований в кислой среде); на этом принципе функционирует ионная ловушка – незаряженная молекула попадает в среду, где ионизируется и в силу этого остается там
-
свойств вещества (способности к ионизации)
Характеристикой способности к ионизации является константа ионизации - Кионизации. Эта константа численно равна концентрация H+ при которой ионизировано ½ молекул вещества.
Сходным является показатель pKa. В отличие от Кионизации, он численно равен pH ( а не концентрации H+, как в случае Кионизации) при котором ионизировано ½ молекул вещества.
pKa = -lgKa ( Кионизации=Ka для кислот и Kb для оснований).
Формула Гендельсона-Гассельбаха связывает показатели pH и pKa.
pH-pKa=lg[A-]/[HA] (для кислот)
pH-pKa=lg[B]/[BH+] (для оснований)
Липофильные неполярные соединения проникают через мембрану после диффузии в липидной фазе (легко проникают внутрь клетки).
Гидрофильные вещества проникают в клетки:
-
фильтрацией (с водой через водные поры) или пассивной диффузией в водной фазе (только маленькие по размеру молекулы). Это означает, что гидрофильные вещества (вводимые, например, внутривенно) могут проникать через межклеточное промежутки в эндотелии почечных клубочков, капилляров. Замечания:
-
В капиллярах мозга нет промежутков, т.е. формируется ГЭБ – гематоэнцефалический барьер. Но есть одно место в мозгу, где гидрофильные вещества всё-таки могут проникать в вещество мозга – пусковая зона рвотного центра.
-
Малы промежутки между эпителиоцитами ЖКТ, следовательно всасывание полярных продуктов затруднено.
-
Между эпителиоцитами почечного канальца (но не клубочка) отсутствуют межклеточные промежутки, следовательно полярные соединения не реабсорбируются.
путем активного транспорта и облегченной диффузии
Свойства активного транспорта:
-
специфичность
-
насыщаемость.
Отличия облегченной диффузии и активного транспорта:
-
Облегченная диффузия осуществляется по градиенту концентрации, без затрат энергии.
-
Активный транспорт осуществляется против градиента концентрации, с затратами энергии.
Вещества, транспортирующиеся активно:
-
нутриенты: сахара, нуклеиновае кислоты, аминокислоты
-
некоторые лекарственные вещества (структурные аналоги нутриентов), например, леводопа (ДОФА), превращается организмом в дофамин, используется для лечение паркинсонизма, при всасывании транспортируется активно.
Пример:
-
Пентамин (ганглиоблокатор) - бисчетвертичное соединение => плохо всасывается, вводится внутримышечно.
-
Мекамиламин (?) (ганглиоблокатор) (вторичное аммониевое соединение, производное никотина) => легко всасывается.
-
Тубокурарин (курареподобное соединение) – гидрофильное соединение, плохо всасывается, проникает в кровь при внутримышечном введении.
-
Прозерин ("неостигмин", блокатор АХЭ) - повышает концентрацию ацетилхолина в синаптической щели => облегчает нервно-мышечную передачу (лечение миастении). Вводится 4 раза в день (под кожу – 0,5 мг, внутрь – 15 мг, такая разница между внутривенной и энтеральной дозах из-за того, что это вещество плохо всасывается в кишечнике)
-
Действующие вещества многих растений – алкалоиды (слабые основания)
Распределение.
Зависит от гидрофильных, гидрофобных свойств.
Биотрансформация.
Липофильные вещества метаболизируются системой микросомального окисления печени (ферменты эндоплазматического ретикулума) в гидрофильные вещества, которые легко выводятся из организма.
Выведение:
-
фильтрация
-
секреция в проксимальных канальцах
-
реабсорбция в дистальных канальцах (липофильные вещества)
Для лучшего выведения лекарственных средств иногда используют свойство заряженных молекул плохо диффундировать через биологические мембраны. Например, для выведение фенобарбитала (слабая кислота) защелачивают почечный фильтрат с помощью введения гидрокарбоната (при форсированном диурезе).
Клиническая фармакокинетика.
Однокамерная модель.
Кажущийся Vd (объем распределения) – гипотетический объем жидкости организма, в котором после внутривенного введения вещества при условии его мгновенного и равномерного распределения. (т.е. концентрация вещества=концентрации в плазме крови).
Пример:
-
Vd=3л, что примерно составляет объем плазмы крови (следовательно вещество не вышло за пределы сосудистого русла); так распределяется гепарин (Vd=3,6 л)
-
Vd=15 л, что составляет суммарный объем плазмы и интерстициальной жидкости (следовательно вещество вышло за пределы сосудистого русла, но не прошло внутрь клеток)
-
Vd=40 л, что больше суммарного объема плазмы и интерстиция (следовательно вещество распределилось между плазмой, интерстицием, проникло в клетки (липофильное неполярное).
-
Vd=400 л, вещества очень мало в плазме крови.
Характер изменения концентрации вещества в плазме может быть разным:
-
Кинетика первого порядка – за единицу времени выводится определенная часть вещества. Кинетика первого порядка характеризуется константой элиминации (Ke, Kel.). Пример: ввели 10 мг вещества.
-
начальное количество
10 мг
через 1 ч.
9 мг
через 2 ч.
8,1 мг
Для приведенного выше примера Kel. составляет 0,1 ч-1.
Кинетика нулевого порядка – за единицу времени выводится определенное количество вещества (для этанола ~ 10г/час).