2. Кроветворение (гемопоэз) — это процесс образования и развития клеток крови. Различают эмбриональный гемопоэз, начинающийся на ранних стадиях эмбрионального развития и ведущий к образованию крови как ткани, и постэмбриональный, который можно рассматривать как процесс физиологической регенерации крови.

Кроветворение в эмбриональном периоде

В эмбриональном периоде кроветворение происходит вначале в желточном мешке, а затем последовательно в печени, селезенке, вилочковой железе, лимфатических узлах и костном мозге.

По данным некоторых исследователей желточный мешок является источником полипотентных стволовых кроветворных клеток, заселяющих затем другие кроветворные органы и инициирующих там гемопоэз. Таким образом, в процессе внутриутробного развития плода гемопоэз осуществляется в различных органах с неодинаковым характером микроокружения. В желточном мешке оно создается клетками энтодермального эпителия, среди которых были обнаружены скопления примитивных клеток крови.

Первые клетки крови, образующиеся в стенках желточного мешка, называют примитивными эритробластами. Термин «мегалобласты» рекомендуется применять только для обозначения клеток, появляющихся при пернициозной анемии и некоторых других видах постнатальной патологии. Несмотря на морфологическое сходство этих клеток, они отличаются по ряду биохимических показателей, и в первую очередь по типу синтезируемого гемоглобина.

В раннем периоде кроветворения как в желточном мешке, так и в цирулирующей крови отсутствуют морфологически распознаваемые клетки зернистого ряда, что, по-видимому, объясняется особенностями микроокружения, ограничивающими дифференциацию стволовых клеток в определенном направлении. Наряду с этим установлено, что уже в желточном мешке мышей образуются клетки, которые могут дифференцироваться в иммунокомпетентные.

Эмбриональное кроветворение в печени

Печень закладывается примерно на 3—4-й неделе развития эмбриона человека, а на пятой неделе она становится центром кроветворения. Наряду с эритрокариоцитами, которые появляются первыми, в печени происходит образование гранулоцитов и мегакариоцитов. Кроме того, в этом периоде кроветворения в печени начинается лимфоцитопоэз и появляются клетки, участвующие в реакциях клеточного иммунитета.

Во второй половине внутриутробного развития в печень начинает врастать соединительная ткань, которая делит орган на дольки. Параллельно происходят изменения клеточного состава микроокружения. Кроветворение в печени продолжается до конца антенатального периода, но наряду с этим начинают функционировать и другие гемопоэтические органы.

Эмбриональное кроветворение в селезенке

На 5—6-й неделе внутриутробного развития закладывается селезенка. К концу третьего — началу четвертого месяца в ней обнаруживаются первые островки кроветворной ткани. К пятому месяцу внутриутробного развития селезенка представляет собой универсальный кроветворный орган, в котором развиваются все клетки крови.

Стволовая кроветворная клетка в селезенке окружена ретикулярной тканью мезенхимального происхождения. Колониеобразующая стволовая клетка развивается сначала в миелобластном, лимфобластном и мегакариоцитарном направлениях, но по мере развития селезенки и изменения состава окружающей ткани утрачивается способность к дифференциации в миелоидном направлении. Вскоре после рождения ребенка селезенка становится органом лимфоцитопоэза. Причиной такого превращения считают заселение селезенки лимфоцитами или их предшественниками из вилочковой железы и других лимфоидных органов.

Кроветворение в желточном мешке.

Процесс кроветворения начинается в конце второй, начале 3-й недели развития человеческого эмбриона. Во внеэмбриональной мезенхиме - мезенхиме желточного мешка - обособляются зачатки сосудистой крови или кровяные островки, содержащие первичные кроветворные клетки с базофильной цитоплазмой и хорошо заметными крупными ядрышками в ядре. У большинства позвоночных гемопоэз в желточном мешке включает первичный эритропоэз, гранулоцитопоэз и выработку мегакариоцитов. Однако в желточном мешке эмбриона человека гемопоэтичеекая активность, по-видимому, более ограничена и сводится в основном к первичному эритропоэзу; уровень же гранулоцитопоэза очень незначителен. Образование первичных эритробластов происходит внутри сосудов желточного мешка, повторяя тем самым топографию эритропоэза более низкоорганизованных животных. Первичные эритроциты отличаются крупными размерами и содержат ядра. Лишь на 6-й неделе внутриутробного развития некоторые из них начинают выталкивать свои ядра перед тем, как попасть в кровяное русло, и превращаются в крупные мегалоциты. При некоторых заболеваниях (например, при пернициозной анемии) кроветворение происходит по мегалобластическому, эмбриональному типу

Кроветворение в тимусе

3. Гемопоэз. Стволовая клетка крови (СКК) явл источником образ кл крови, чётк. особ-тей не выявлено, овальная мелк. клетка (D~6мкм), напом. малый лимфоцит. Вся ее уникальность на уровне генома. Св-ва: обл. способностью развив-ся в различ нап-ях, облад способностью к самоподдержанию (кол-во их неизменно), саморегуляция (кейлоно-кининный механизм). СКК→ПСКК(полу)→унипотентный предшественик (УП)→бласты→затем дифф-ка: 1) для эритроцитов: проэритробласт→базофил. эритробласт→полихроматофил. эритробласт→оксифильный эритробласт→ретикулоцит→эритроцит 2) для лейкоцитов: миелобласт→промиелоцит→миелоцит→метамиелоцит→лейкоцит 3) для тромбоцитов: мегакариобласт→мегакариоцит→тромбоцит. Кр кост мозг сост из неск компонентов:1) гемопоэтич( клетки крови на разн этапах дифф-ки) 2) стромальный (ретикуляр кл+фибробласты) 3)сосудистый(капилляры синусоид. типа+сфинктеры).

Кроветворение (гемопоэз) - процесс образования, развития и созревания клеток крови — лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов. Кроветворение осуществляется кроветворными органами. Различают эмбриональный (внутриутробный) гемопоэз, который начинается на очень ранних стадиях эмбрионального развития и приводит к образованию крови как ткани, и постэмбриональный гемопоэз, который можно рассматривать как процесс физиологического обновления крови. Во взрослом организме непрерывно происходит массовая гибель форменных элементов крови, но отмершие клетки заменяются новыми, так что общее количество кровяных клеток сохраняется с большим постоянством.

Красный костный мозг является крове­творной частью костного мозга. Он содержит стволовые кроветворные клетки (СКК) и диффероны гемопоэтических клеток эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ряда, а также предшественники В- и Т-лимфоцитов. Стромой костного мозга является ретикулярная ткань, образующая микро­окружение для кроветворных клеток. В настоящее время к элементам мик­роокружения относят также остеогенные, жировые, адвентициальные, эндотелиальные клетки и макрофаги.

Постэмбриональный гемопоэз. В постэмбриональном периоде образование различных элементов крови сосредоточено главным образом в красном костном мозге, селезенке и лимфатических узлах. Для образования клеток крови необходимы фолиевая кислота и витамин В₁₂. Дифференцировку кроветворных клеток, а также их баланс контролируют так называемые факторы транскрипции, или гемопоэтины.

Эритроциты, гранулоциты и кровяные пластинки развиваются у взрослых в красном костном мозге. От рождения и до полового созревания количество очагов кроветворения в костном мозге уменьшается, хотя костный мозг полностью сохраняет гемопоэтический потенциал. Почти половина костного мозга превращается в желтый костный мозг, состоящий из жировых клеток. Желтый костный мозг может восстановить свою активность, если необходимо усилить гемопоэз (например, при выраженных кровотечениях). В активных участках костного мозга (так называемом красном костном мозге) образуются главным образом эритроциты.

Стволовые клетки. В красном костном мозге находятся так называемые стволовые клетки — предшественницы всех форменных элементов крови, которые (в норме) поступают из костного мозга в кровяное русло уже полностью зрелыми.

Стромальные ретикулярные и гемопоэтические элементы. Для миелоидной и всех разновидностей лимфоидной ткани характерно наличие стромальных ретикулярных и гемопоэтических элементов, образую­щих единое функциональное целое. 

В тимусе имеется сложная строма, пред­ставленная как соединительнотканными, так и ретикулоэпителиальными клетками. Эпителиальные клетки секретируют особые вещества — тимозины, оказывающие влияние на дифференцировку из СКК Т-лимфоцитов. В лим­фатических узлах и селезенке специализированные ретикулярные клетки со­здают микроокружение, необходимое для пролиферации и дифференциров-ки в специальных Т- и В-зонах Т- и В-лимфоцитов и плазмоцитов. СКК являются полипотентными предшественни­ками всех клеток крови 

Возрастные изменения. Красный костный мозг в детском возрасте заполняет эпифизы и диафизы трубчатых костей и находится в губчатом веществе плоских костей. Примерно в 12—18 лет красный костный мозг в диафизах замещается желтым. В старческом возрасте костный мозг (желтый и красный) приобретает слизистую консистенцию и тогда называется желатинозным костным мозгом. Следует отметить, что этот вид костного мозга может встречаться и в более раннем возрасте, например при развитии костей черепа и лица

4. ТИМУС

К органам кроветворения относят красный костный мозг, селезенку и лимфатические узлы.

Тимус (вилочковая железа, thymus), - центральный орган лимфоцитопо-эза и иммуногенеза. Из костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в тимусе происходит антигеннезависимая их дифференцировка в Т-лимфоциты, разновидности которых осуществляют реакции клеточного иммунитета и регулируют реакции гуморального иммунитета (см. ниже).

Удаление тимуса (тимэктомия) у новорожденных животных вызывает резкое угнетение пролиферации лимфоцитов во всех лимфоидных узелках кроветворных органов, исчезновение малых лимфоцитов из крови, резкое уменьшение количества лейкоцитов и другие характерные признаки (атрофия органов, кровоизлияния и пр.). При этом организм оказывается весьма чувствительным ко многим инфекционным заболеваниям, не отторгает чужеродные трансплантаты органов. Эндокринная функция тимуса заключается в выработке более 20 факторов, среди которых распространение в медицине получили тимозины, тимопоэтины, тимулин. Кроме воздействия на иммунитет, некоторые из них обладают противоопухолевым свойством.

Развитие. Закладка тимуса у человека происходит в конце первого месяца внутриутробного развития из эпителия глоточной кишки, в области главным образом III и IV пар жаберных карманов в виде тяжей многослойного эпителия. Дистальная часть зачатков III пары, утолщаясь, образует тело тимуса, а проксимальная - вытягивается, подобно выводному протоку экзокринной железы. В дальнейшем тимус обособляется от жаберного кармана. Правый и левый зачатки сближаются и срастаются. На 7-й нед развития в эпителиальной строме тимуса человека появляются первые лимфоциты. На 8-11-й нед врастающая в эпителиальную закладку органа мезенхима

с кровеносными сосудами подразделяет закладку тимуса на дольки. На 11-12-й нед развития плода человека происходит дифференцировка лимфоцитов, а на поверхности клеток появляются специфические рецепторы и антигены. На 3-м мес происходит дифференцировка органа на мозговую и корковую части, причем последняя обильнее инфильтрируется лимфоцитами, и первоначальная типичная эпителиальная структура зачатка становится трудноразличимой. Эпителиальные клетки пласта раздвигаются и остаются связанными друг с другом только межклеточными мостиками, приобретая вид рыхлой сети. В мозговом веществе появляются своеобразные структуры - так называемые слоистые эпителиальные тельца.

Образующиеся в результате митотического деления Т-лимфоциты мигрируют затем в закладки лимфатических узлов (в тимусзависимые зоны) и другие периферические лимфоидные органы.

В течение 3-5 мес наблюдаются дивергентная дифференцировка клеток и появление различных типов ретикулярных эпителиоцитов (периваскуляр-ных, подкапсульных, питающих и др.). Формирование тимуса завершается к 6 мес, когда некоторые типы ретикулярных эпителиоцитов органа начинают секретировать гормоны, а вне тимуса появляются дифференцированные формы - Т-киллеры, Т-супрессоры, Т-хелперы. В первые 15-17 сут после рождения наблюдаются массовое выселение Т-лимфоцитов из тимуса и резкое повышение активности внетимусных лимфоцитов. К моменту рождения масса тимуса равна 10-15 г. В период половой зрелости организма его масса максимальна - 30-40 г, далее наступает возрастная инволюция.

Строение. Снаружи тимус покрыт соединительнотканной капсулой. От нее внутрь отходят перегородки, разделяющие его на дольки. В каждой дольке различают корковое и мозговое вещество (рис. 14.2, 14.3). Долька органа включает эпителиальную ткань, состоящую из отростчатых клеток - ретикулярных эпителиоцитов, а также клеток моноцитоидного происхождения. Для всех ретикулярных эпителиоцитов характерно наличие десмосом, тоно-филаментов и белков кератинов, продуктов главного комплекса гистосовме-стимости I и II классов в составе плазматической мембраны.

Ретикулярные эпителиоциты в зависимости от локализации отличаются формой и размерами, тинкториальными признаками, электронной плотностью гиалоплазмы, содержанием органелл и включений. Описаны секреторные клетки коры и мозгового вещества, несекреторные (опорные) и клетки эпителиальных слоистых телец - телец Гассаля (гассалевы тельца), пери-васкулярные.

Секреторные клетки содержат вакуоли или секреторные включения. При помощи моноклональных антител в них обнаружены гормоноподоб-ные факторы: α-тимозин, тимусный сывороточный фактор, тимопоэтины. Эпителиальные клетки в подкапсулярной зоне и в части коркового вещества имеют глубокие инвагинации, в которых расположены, как в колыбели, лимфоциты. Прослойки цитоплазмы этих эпителиоцитов - тимусных питающих клеток, или «нянек», между лимфоцитами могут быть очень тонкими и протяженными. Обычно такие клетки содержат 10-20 лимфоцитов и более.

Лимфоциты могут входить и выходить из инвагинаций и образовывать плотные контакты с этими клетками. Клетки-«няньки» способны продуцировать тимозин.

Макрофаги и дендритные клетки содержат продукты главного комплекса гистосовместимости I и II классов, выделяют ростовые факторы (дендритные клетки), влияющие на дифференцировку Т-лимфоцитов. Макрофаги фагоцитируют лимфоциты, подвергшиеся апоптозу.

Корковое вещество (cortex) - периферическая часть долек, содержит Т-лимфоциты, которые густо заполняют просветы сетевидной эпителиальной основы. В подкапсулярной зоне коркового вещества находятся крупные лимфоидные клетки - лимфобласты - предшественники Т-лимфоцитов, мигрировавшие сюда из красного костного мозга (рис. 14.4).

Они под влиянием тимозина, выделяемого ретикулярными эпителиоци-тами, пролиферируют. Новые генерации лимфоцитов появляются в тимусе каждые 6-9 ч. Созревая, Т-лимфоциты перемещаются в направлении мозгового вещества и покидают тимус через венулы кортикомедуллярной зоны. Полагают, что Т-лимфоциты коркового вещества мигрируют в кровоток, не входя в мозговое вещество. Эти лимфоциты отличаются по составу рецепторов от Т-лимфоцитов мозгового вещества. С током крови они попадают в периферические органы лимфоцитопоэза - лимфатические узлы и селезенку, где созревают в субклассы: антиген-реактивные киллеры, хелперы, супрессоры. Однако не все образующиеся в тимусе лимфоциты выходят в циркуляторное русло, а лишь около 2-5 %, которые прошли «обучение» и приобрели специфические циторецепторы чужеродных антигенов. Лимфоциты, имеющие циторецепторы собственных антигенов, как правило, погибают в тимусе, что служит проявлением отбора иммунокомпетент-ных клеток. При попадании этих Т-лимфоцитов в кровоток развивается аутоиммунная реакция.

Клетки коркового вещества отграничены от крови гематотимусным барьером, предохраняющим дифференцирующиеся лимфоциты коркового вещества от избытка антигенов. В его состав входят эндотелиальные клетки капилляров с базальной мембраной, перикапиллярное пространство с единичными лимфоцитами, макрофагами, фибробластами и межклеточным веществом, а также специализированные ретикулярные эпителиоциты с их базальной мембраной. Барьер обладает избирательной проницаемостью по отношению к антигену. При нарушении барьера среди клеточных элементов коркового вещества обнаруживаются единичные плазматические клетки, зернистые лейкоциты и тучные клетки. Иногда в корковом веществе появляются очаги экстрамедуллярного миелопоэза.

Аквидинциальная инволюция и возрастная

Из всех органов лимфоидной системы тимус выделяется чрезвычайной лабильностью своей морфологической структуры в детском возрасте. Реактивные морфологические изменения в тимусе возникают легко и быстро и могут быть зафиксированы при жизни на рентгеновских снимках. Эти реактивные изменения органа были подмечены в начале века Гаммаром и названы им акцидентальной инволюцией (от лат. accidents— случайность). Однако этот процесс в органе является Далеко не случайным, а закономерным его ответом, имеющим стереотипный фазовый характер, отражающий функциональную активность структурных элементов тимуса. Акцидентальная инволюция возникает при различных стрессовых воздействиях, при голодании, облучении лучами Рентгена, под влиянием лекарственных, в частности гормональных и цитостатических, препаратов. Однако чаще всего она наблюдается при инфекционных заболеваниях у детей, при гемобластозах и злокачественных опухолях. Со структурной точки зрения коренным отличием акцидентальной инволюции от возрастной является уменьшение долек тимуса, а соответственно и массы органа за счет убыли лимфоцитов корковой зоны с последующим коллапсом органа. Условно изменения в тимусе при акцидентальной инволюции можно разделить на пять основных фаз, отражающих динамику процесса. Первая фаза соответствует покоящейся железе здорового ребенка. Вторая фаза характеризуется гнездной убылью лимфоцитов коркового слоя, налипанием их на макрофаги и последующим фагоцитозом. Нельзя исключить при этом убыли лимфоцитов за счет миграции их в общий ток кровообращения. Гнездное расположение лимфоцитов в корковом слое зависит не только от налипания их на макрофаги, но и от убыли лимфоцитов, заселяющих верхние отделы вместилищ, образованных отростками звездчатых эпителиальных ретикулярных клеток тимуса. При этом лимфоциты, сохранившиеся на дне этих вместилищ, и создают впечатление их гпездного расположения.

Третья фаза характеризуется дальнейшей убылью лимфоцитов из коркового слоя, что приводит к начинающемуся коллабированию ретикулярной сети долек. При этом возникает инверсия слоев — мозговое вещество оказыватся богаче лимфоцитами, чем корковое, и поэтому при окраске гематоксилин-эозином выглядит темнее. Ретикулоэпителий заметно активизируется, что выражается в новообразовании большого количества клеточных мелких тимических телец (телец Гассаля), располагающихся теперь не только в мозговом, но и в корковом слое. В просвете некоторых тимических телец можно видеть погибающие лимфоциты в стадии рексиса. В четвертой фазе коллапс долек нарастает, деление на корковый и мозговой слои становится неразличимым из-за убыли лимфоцитов в мозговом слое и дальнейшего коллапса коркового слоя. Тимические тельца сливаются, образуются крупные кистозно расширенные образования, содержащие бледно окрашенный белковый секрет с чешуйчатыми сферическими включениями и ядерный детрит. Содержимое кистозных телец затем, вероятно, опорожняется в лимфатические капилляры и вымывается в лимфатические сосуды соединительнотканных перегородок и капсулы тимуса. Пятая фаза соответствует приобретенной атрофии органа. Дольки тимуса резко коллабированные, иногда приобретают вид узких тяжей, соединительнотканные перегородки расширены, часто отечны. Лимфоцитов мало, дольки состоят преимущественно из ретикулоэпителия с вытянутыми гиперхромными ядрами. Тимические тельца относительно мелкие, их мало, содержимое их гомогеное, ярко окрашено эозином, они часто обызвествляются. Обызвествление телец является следствием потери способности к опорожнению их содержимого в лимфатические капилляры органа. Сгущение содержимого способствует выпадению солей кальция и петрификации. Таким образом, в тимических тельцах соответственно убыли лимфоцитов и коллабированию долек происходят циклические изменения. Прекращение активного функционирования характеризуется отсутствием циклических изменений тимических телец. Тельца остаются мелкими, содержимое их не опорожняется, и они обызвествляются.

5. СЕЛЕЗЕНКА

Селезенка (splen, lien) - важный кроветворный (лимфопоэтический) и защитный орган, который участвует в организации защитных реакций от антигенов, проникших в кровоток; здесь разрушаются старые и поврежденные эритроциты и тромбоциты, а также депонируется кровь и накапливаются тромбоциты.

В селезенке происходят антигензависимая пролиферация и дифферен-цировка Т- и В-лимфоцитов, и образование эффекторных клеток и клеток памяти. Объем и масса этого органа сильно варьируют в зависимости от депонирования крови и активности процессов кроветворения.

Развитие. У человека селезенка закладывается на 4-5-й нед эмбриогенеза в толще мезенхимы дорсальной брыжейки. В начале развития селезенка представляет собой плотное скопление мезенхимных клеток, пронизанное первичными кровеносными сосудами. В дальнейшем часть клеток мезенхимы дифференцируются в ретикулярную ткань, которая заселяется гемо-поэтическими стволовыми клетками. На 7-8-й нед развития в селезенке появляются макрофаги; на 12-й нед впервые выявляются В-лимфоциты с иммуноглобулиновыми рецепторами. На 3-м мес эмбрионального развития в сосудистом русле селезенки появляются широкие венозные синусы, разделяющие ее на островки. На 5-м мес формируются лимфоидные узелки. Одновременно с развитием узелков происходит формирование красной пульпы, которая становится морфологически различимой на 6-м мес внутриутробного развития. Процессы миелопоэза в селезенке человека достигают максимума на 5-м мес внутриутробного развития, после чего активность их снижается и к моменту рождения прекращается совсем. Напротив, процессы лимфоцитопоэза в селезенке усиливаются к моменту рождения.

Строение. Селезенка человека покрыта соединительнотканной капсулой и брюшиной. Толщина капсулы неодинакова в различных участках селезенки. Наиболее толстая капсула в воротах селезенки, через которые проходят кровеносные и лимфатические сосуды. Капсула состоит из плотной волокнистой соединительной ткани, содержащей фибробласты и многочисленные коллагеновые и эластические волокна. Между волокнами залегает небольшое количество гладких мышечных клеток.

Внутрь от капсулы отходят перекладины - трабекулы селезенки, которые в глубоких частях органа анастомозируют между собой (рис. 14.6). Капсула и трабекулы в селезенке человека занимают примерно 5-7 % общего объема органа и составляют его опорно-сократительный аппарат. В тра-

бекулах селезенки человека сравнительно немного гладких мышечных клеток. Эластические волокна в тра-бекулах более многочисленны, чем в капсуле.

Пульпа селезенки разделяется на белую (pulpa alba) и красную (pulpa rubra). Строма красной и белой пульпы представлена ретикулярной тканью. Строение селезенки и соотношение между белой и красной пульпой могут изменяться в зависимости от функционального состояния органа.

Белая пульпа селезенки

В белой пульпе выделяют лим-фоидные периартериальные муфты (влагалища) и лимфоидные узелки. Периартериальные муфты - это место, где происходит активация, пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов и активация В-лим-фоцитов. Эту зону называют тимусза-висимой. Строма муфты представлена ретикулярными клетками и ретикулярными волокнами, которые образуют один или несколько концентрических слоев вокруг центральной артерии (см. ниже). В центральных частях муфты находятся антигенпред ставляющие клетки и рециркулирующие из крови Т-лимфоциты. 75 % из них являются Т-хелперами (CD4+), остальные Т-киллерами (CD8+). Встречаются также В-лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги.

Лимфоидные узелки (noduli lymphoideus splenici). В местах ветвления центральной артерии (a. centralis) на периферии периартериальной муфты находятся сферические скопления лимфоцитов (рис. 14.7). Они видны невооруженным глазом как беловатые пятна 0,3-0,5 мм в диаметре. Лимфоидные узелки отделены от периартериальной лимфоидной муфты тонкой капсулой из вытянутых ретикулярных клеток.

Первичные узелки состоят из малых В-лимфоцитов, мигрирующих из кровотока, и антигенпредставляющих дендритных клеток. Вторичные узелки образуются после антигенной стимуляции. Центр размножения, или герминативный центр узелка, состоит из ретикулярных клеток и пролиферирую-щих В-лимфобластов, дифференцирующихся антителообразующих плазматических клеток. Здесь нередко можно обнаружить скопления макрофагов с фагоцитированными лимфоцитами или их фрагментами в виде хромофиль-ных телец и дендритные клетки. В этих случаях центральная часть узелка выглядит светлой («реактивный центр»).

Следующая - мантийная зона - окружает периартериальную зону и центр размножения, состоит главным образом из густо расположенных малых В-лимфоцитов и небольшого количества Т-лимфоцитов, а также содержит плазмоциты и макрофаги. Прилегая плотно друг к другу, клетки этой зоны образуют подобие короны, расслоенную циркулярно направленными толстыми ретикулярными волокнами.

Краевая, или маргинальная, зона узелков селезенки представляет собой переходную область между белой и красной пульпой шириной около 100 мкм. Она состоит преимущественно из Т- и В-лимфоцитов и клеток микроокру-

жения - ретикулярных клеток фибробластического типа. В этой зоне проходит много артериальных веточек и венозных синусов. Маргинальная зона является местом формирования иммунного ответа.

Антигены , приносимые кровью, задерживаются в этой зоне и красной пульпе. Далее они переносятся макрофагами на поверхность антигенпредставляющих (дендритных и интердигитирующих) клеток белой пульпы. При первичном иммунном ответе продуцирующие антитела клетки появляются сначала в эллипсоидных муфтах, а затем в красной пульпе. При вторичном ответе формируются центры размножения, где образуются клоны В-лимфоцитов и клетки памяти. Дифференцировка В-лимфоцитов в плазмоциты завершается в красной пульпе.

14.3.2. Красная пульпа селезенки

Красная пульпа селезенки занимает около 75 % объема и состоит из ретикулярной ткани с расположенными в ней клеточными элементами крови, придающими ей красный цвет, и многочисленными кровеносными сосудами, главным образом синусоидного типа.

Часть красной пульпы, расположенная между синусами, называется селезеночными, или пульпарными, тяжами (chordae splenicae). Здесь по аналогии с мозговыми тяжами лимфатических узлов заканчивают свою диффе-ренцировку и секретируют антитела плазмоциты, предшественники которых перемещаются сюда из белой пульпы, а также в тяжах находится запас тромбоцитов и значительное количество полустволовых гемопоэтических клеток. Строма красной пульпы заполнена В- и Т-лимфоцитами. В этих местах могут формироваться новые лимфоидные узелки. В красной пульпе задерживаются моноциты, которые дифференцируются в макрофаги.

Старые и поврежденные эритроциты не обладают достаточной пластичностью для прохождения по узким щелям между ретикулярными клетками и через поры в стенках синусов. Они остаются в красной пульпе, распознаются и захватываются макрофагами. Повышение фагоцитарной активности макрофагов (гиперспленизм) в отношении клеток крови приводит к ряду заболеваний. При недостаточной активности (гипо-спленизме) в крови появляются эритроциты с зернами железосодержащих соединений - сидероциты. В результате расщепления гемоглобина поглощенных макрофагами эритроцитов образуются и выделяются в кровоток билирубин и содержащий железо трансферрин. Билирубин переносится в печень, где включается в состав желчи. Трансферрин из кровотока захватывается макрофагами костного мозга, которые снабжают железом развивающиеся эритроциты.

Синусы красной пульпы, расположенные между селезеночными тяжами, представляют собой часть сложной сосудистой системы селезенки, в связи с чем их следует рассмотреть отдельно.

Развитие и возрастные особенности селезенки

Закладка селезенки появляется на 5-6-й неделе внутриутробного развития в виде небольшого скопления клеток мезенхимы в толще дорсальной брыжейки. Вскоре в мезенхимном зачатке появляются клетки лимфоидного ряда, а также образуются щели - будущие сосуды селезенки, вокруг которых осуществляется тканевая дифференцировка органа. На 2-4-м месяце развития формируются венозные синусы и другие кровеносные сосуды. Одновременно внутрь селезенки от капсулы врастают тяжи клеток - будущие трабекулы. Вокруг венозных синусов появляются очаги гемопоэза, а в конце 4-го месяца и на 5-м месяце в селезенке уже обнаруживаются скопления лимфоцитов - будущие периартериальные лимфоидные муфты и лимфоидные узелки. Постепенно количество лимфоидных узелков в селезенке увеличивается, в ник появляются центры размножения. К 8-му месяцу жизни плода гемопоэз в селезенке уменьшается и в дальнейшем прекращается, а интенсивность лимфоцитопоэза, наоборот, нарастает. У новорожденного селезенка округлая, имеет дольчатое строение Масса селезенки равна примерно 9,5 г. В этот период белая пульпа составляет от 5 до 10% от массы органа. На З-м месяце постнатального развития масса селезенки увеличивается до 11-14 г (в среднем), а к концу первого года жизни равна 24-28 г. Количество белой пульпы (периартериальные лимфоидные муфты, лимфоидные узелки и эллипсоиды) в это время достигает максимального значения (20,9%). у ребенка 6 лет по сравнению с годовалым масса селезенки удваивается, к 10 годам достигает 66- 70 г, в 16-17 лет составляет 165-171 г. Относительное количество красной пульпы (82-85%) в течение жизни человека почти не изменяется. Содержание белой пульпы в селезенке ребенка 6-10 лет равно 18,6%, к 21- 30 годам снижается до 7,7-9,6%, а к 50 годам не превышает 6,5 % от массы органа.

6. Лимфатические узлы (noduli limphatici) располагаются по ходу лимфатических сосудов, регионарно, группами, являются органами лимфоцитопоэза, иммунной защиты и депонирования протекающей лимфы.

В лимфатических узлах происходят антигензависимая пролиферация (клонирование) и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов в эффекторные клетки, образование клеток памяти. Лимфатические узлы - это округлые или овальные весьма многочисленные (до 1000) образования размером около 0,5-1 см. Обычно они с одной стороны имеют вдавление (рис. 14.9). В этом месте, называемом воротами, в узел входят артерии и нервы, а выходят вены и выносящие лимфатические сосуды. Сосуды, приносящие лимфу, входят с противоположной, выпуклой стороны узла. Благодаря такому расположению узла по ходу лимфатических сосудов он является не только кроветворным органом, но и своеобразным фильтром для оттекающей от тканей жидкости (лимфы) на пути в кровяное русло.

Протекая через лимфатические узлы, лимфа на 95-99 % очищается от инородных частиц и антигенов, от избытка воды, белков, жиров, обогащается антителами и лимфоцитами.

Развитие. У человека большая часть узлов закладывается на 9-10-й нед эмбриогенеза, однако некоторые узлы могут появляться в течение всего пре-натального периода и даже позднее. Как правило, они закладываются на основе расширений или сплетений лимфатических и кровеносных сосудов. Лимфатические щели и сосуды становятся синусами, а окружающая мезенхима дает начало соединительнотканным перегородкам и ретикулярной строме. В перегородки проникают кровеносные сосуды. Заселение стро-мы Т- и B-лимфоцитами и макрофагами начинается с 12-13-й нед, однако на протяжении всего эмбриогенеза преобладают T-лимфоциты. К 15- 16-й нед формируется капсула и хорошо заметен краевой синус. С 19-20-й нед скопления лимфоцитов образуют диффузную кору, первичные лимфатические узелки (без центров размножения) и мозговые тяжи. В этот период хорошо развита система кровообращения, внутри скоплений лимфоцитов коры имеются капиллярные сети. Большинство венозных сосудов выстлано высоким эндотелием, обеспечивающим вселение лимфоцитов. К концу эмбриогенеза в узлах сформированы все структуры: корковое вещество с лимфоидными узелками, мозговые тяжи, синусы, T- и B-зоны. Центры размножения и плазматические клетки появляются после рождения. Вены с высоким эндотелием остаются только в паракортикальной зоне. Входящие в узел лимфатические сосуды становятся приносящими сосудами, а выходящие из ворот - выносящими.

В конце 5-го мес внутриутробного развития лимфатические узлы приобретают черты дефинитивного кроветворного органа.

К концу эмбриогенеза в лимфатических узлах заканчивается формирование всех структур - коркового вещества с лимфоидными узелками, мозговых тяжей, синусов, Т- и В-зон.

Строение. Несмотря на многочисленность лимфатических узлов и вариации органного строения, они имеют общие принципы организации. Снаружи узел покрыт соединительнотканной капсулой, несколько утолщенной в области ворот. В капсуле много коллагеновых и мало эластических волокон. Кроме соединительнотканных элементов, в ней главным образом в области ворот располагаются отдельные пучки гладких мышечных клеток, особенно в узлах нижней половины туловища. Внутрь от капсулы через относительно правильные промежутки отходят тонкие соединительнотканные перегородки, или трабекулы, анастомозирующие между собой в глубоких частях узла. В совокупности они занимают примерно ¹/₄ площади среза органа. В пространстве между капсулой и трабекулами расположена ретикулярная ткань, в петлях которой находятся лимфоциты разной степени дифференцировки и свободные макрофаги.

На срезах узла, проведенных через его ворота, можно различить периферическое, более плотное корковое вещество, состоящее из лимфоидных узелков, и центральное светлое мозговое вещество, образованное мозговыми тяжами и синусами. Пограничная с мозговым веществом часть коркового вещества называется паракортикальной, тимусзависимой, зоной, так как содержит значительное количество T-лимфоцитов (преимущественно T-хелперов, CD4+).

Соотношение коркового и мозгового вещества неодинаково в узлах разной локализации. В связи с этим выделяют три группы лимфатических узлов: висцеральные, соматические и смешанные. В лимфатических узлах, регионарных для внутренних органов, преобладает мозговое вещество; в соматических, регионарных для опорно-двигательного аппарата, - корковое.

Мозговое вещество представлено синусами и чередующимися с ними плотными скоплениями клеток, отходящими от узелков или диффузной части коркового вещества в глубь узла, - мозговыми тяжами.

Корковое вещество

В корковом веществе (noduli lymphatici) выделяются шаровидные структуры - лимфоидные узелки (14.10, а). Они окружены очень плоскими ретикулярными клетками, мало заметными при световой микроскопии, и тонкими аргирофильными волокнами. В межузелковой части располагаются лимфоциты и макрофаги. Различают первичные и вторичные лимфоидные узелки. Узелки содержат антигенпредставляющие дендритные клетки и В-лимфоциты. После рождения и столкновения организма с антигенами в

первичные узелки мигрируют активированные В-лимфоциты и активированные тем же антигеном Т-хелперы. Примерно через 1 нед после попадания антигена в них появляются пролиферирующие В-лимфоциты, образующие центры размножения, корону, и первичные узелки становятся вторичными.

Антигенпредставляющие узелковые дендритные клетки отличаются крупными размерами, имеют складчатую поверхность и длинные ветвящиеся отростки. Ядро большое, дольчатое, гетерохроматин почти отсутствует. При электронной микроскопии выявляются редкие митохондрии, немного гладкой и гранулярной эндоплазматической сети, гладкие и окаймленные пузырьки, полирибосомы, цистерны комплекса Гольджи, редкие лизосомы и секреторные гранулы. Поверхность этих клеток покрыта электронно-плотным материалом, часто имеющим вид тонких нитевидных образований, на длинных отростках выявляются структуры в виде бусин. Они имеют на плазмолемме антигены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) II класса, Fc-рецепторы антител и др. Эти клетки способны длительное время (месяцы и годы) удерживать на своей мембране попадающие в узел антигены или антигенные комплексы и активировать новые В-лимфоциты.

Во вторичном лимфоидном узелке выделяют: темную, светлую базаль-ную, светлую апикальную и мантийную (корону) зоны. В темной зоне плотно расположены интенсивно делящиеся В-лимфоциты - центробласты и немногочисленные дендритные клетки. Светлая базальная зона содержит центроциты (прекратившие деление центробласты), множество дендритных клеток и макрофаги. Макрофаги необычно крупные, с интенсивно окрашивающимися фрагментами лимфоцитов, подвергшихся апоптозу в результате селекции. Светлую апикальную зону заполняют дифференцированные центроциты - В-лимфоциты, отобранные для иммунных реакций. Долгоживущие В-лимфоциты памяти скапливаются на периферии узелка - в короне. Корона имеет полулунную форму, которая постепенно истончается в области мозгового полюса узелка. Лимфоидные узелки формируются на основе ретикулярной ткани. Ретикулярные клетки фибро-бластического типа участвуют в образовании аргирофильных коллагено-вых (из коллагена III типа) волокон, которые обеспечивают механические свойства и перемещение лимфоидных клеток, постоянно происходящее в узлах в связи с иммунизацией. Макрофаги присутствуют во всех зонах лимфатического узла. Их предшественники поступают по приносящим лимфатическим сосудам. Окружающее узелки диффузное корковое вещество представлено ретикулярной тканью и лимфоцитами. В нем выделяют маргинальную зону, располагающуюся между краевым (субкапсулярным) синусом и лимфоидными узелками, и межузелковую зону, через которую проходят синусы. В маргинальной зоне находятся ретикулярные клетки и макрофаги с высокой фагоцитарной активностью. Среди лимфоцитов преобладают В-лимфоциты, отвечающие на тимуснезависимые антигены.

Строение лимфоидных узелков может меняться в зависимости от физиологического состояния организма (рис. 14.11). Различают четыре стадии, отражающие происходящие в них процессы. На I стадии - формирование центра размножения - в лимфоидном узелке имеется небольшой центр,

состоящий преимущественно из малодифференцированных клеток лим-фоцитопоэтического ряда. Некоторые из этих клеток могут быть в состоянии митотического деления. На II стадии у лимфоидных узелков центры крупнее и содержат большое количество митотически делящихся клеток лимфоцитопоэтического ряда (от 10 и более на срезе). Центральная часть узелка выглядит светлой. На III стадии вокруг светлых центров появляется корона из малых лимфоцитов. Уменьшаются число митотически делящихся клеток и количество молодых клеток лимфоцитопоэтического ряда. На IV стадии в центре узелка фигуры митозов и макрофаги единичны. Вокруг узелка корона из малых лимфоцитов состоит преимущественно из В-клеток памяти. Это стадия относительного покоя. Возникновение и исчезновение центров происходит в течение 2-3 сут.

14.4.2. Паракортикальная зона

На границе между корковым и мозговым веществом располагается пара-кортикальная тимусзависимая зона (paracortex). Она состоит из ряда полусферических и полуовальных структур, являющихся продолжением одного или нескольких лимфоидных узелков и переходящих в тяжи мозгового вещества. В этой зоне находятся посткапиллярные венулы с высоким эндотелием, к которому лимфоциты, вышедшие в кровоток из костного мозга и тимуса, имеют специфические рецепторы. Они служат местом подселения в узел циркулирующих и рециркулирующих лимфоцитов. Клетками микроокружения являются ретикулярные клетки, макрофаги и особый вид дендритных антигенпредставляющих клеток - интердигитирующие клетки. Их длинные пальцевидные отростки проникают между соседними клетками на значительные расстояния. Ядро имеет глубокие инвагинации. Полагают, что они мигрируют из тканей по приносящим лимфатическим сосудам. В их плазмолемме имеется большое количество молекул ГКГ II класса, которые в комплексе с пептидами антигенов играют главную роль в активации преобладающих здесь Т-лимфоцитов. После тимэктомии содержание Т-лимфоцитов в паракортикальной зоне резко снижается, поэтому ее называют тимусзависимой.

Развитие иммунного ответа на тимусзависимые антигены начинается в этой зоне. Здесь происходит активация антигеном Т-хелперов, запускающих активацию и пролиферацию В-лимфоцитов и Т-киллеров.

14.4.3. Мозговое вещество

От узелков и паракортикальной зоны внутрь узла, в его мозговое вещество, отходят мозговые тяжи (chordae medullaria), анастомозирующие между собой. Мозговые тяжи, расположенные между синусами, в ретикулярной ткани содержат активированные В-лимфоциты, дифференцирующиеся в плазмобласты и плазмоциты. Мозговые тяжи вместе с окружающими их тра-бекулами и синусами образуют мозговое вещество (medulla) (см. рис. 14.10, б).

Ток лимфы в органе осуществляется по системе внутриорганных лимфатических сосудов, называемых синусами. Они формируют систему анасто-мозирующих трубок и полостей. Из приносящих лимфатических сосудов лимфа вначале попадает в краевой (субкапсулярный) синус, находящийся между капсулой узла и субкапсулярным полюсом короны, далее в межузелковые (между корковыми трабекулами и лимфоидным узелком) и мозговые синусы (между мозговыми трабекулами и мозговыми тяжами), впадающие в области ворот в конечный синус, от которого берет начало выносящий лимфатический сосуд. Стенка венозных синусов образована эндотелиоци-тами, между которыми обнаруживаются щели шириной 1-3 мкм, и прерывистой базальной мембраной. Эндотелиоциты имеют палочковидную форму. Снаружи стенка образована ретикулярными клетками и их отростками. Перициты отсутствуют. Макрофаги мозговых тяжей могут внедрять

свои псевдоподии внутрь синусов и фагоцитировать чужеродные вещества. Полости синусов заполнены отростчатыми ретикулярными клетками и аргирофильными волокнами, значительно замедляющими движение лимфы, разными лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками и единичными гранулоцитами. Все это облегчает фагоцитоз антигенов и межклеточные контакты. В лимфу синусов поступают секретируемые антитела и уходящие из узла лимфоциты. Таким образом, синусы играют роль защитных фильтров, в которых благодаря наличию фагоцитирующих клеток задерживается большая часть попадающих в лимфатические узлы антигенов.

Лимфатические узлы очень чувствительны к различным внешним и внутренним факторам. Например, под действием ионизирующей радиации быстро погибают лимфоциты в лимфоидных узелках, в мозговых тяжах. При недостаточной функции гормонов коры надпочечников, наоборот, происходит разрастание лимфоидной ткани во всех органах (status thymicolymphaticus). Лимфатические узлы могут быть местом локализации очагов инфекции и опухолевых клеток. Существует ряд заболеваний, приводящих к множественному увеличению лимфатических узлов.

Васкуляризация. Кровеносные сосуды проникают в лимфатические узлы через их ворота. После вхождения в узел одна часть артерий распадается на капилляры в капсуле и трабекулах, другая заканчивается в лимфоидных узелках, паракортикальной зоне и мозговых тяжах. Некоторые артерии проходят сквозь узел, не разветвляясь (транзитные артерии).

В узелках различают две гемокапиллярные сети - поверхностную и глубокую. От гемокапилляров начинается венозная система узла, которая совершает обратный ход, преимущественно отдельно от артерий. Эндотелий посткапиллярных венул более высокий, чем в обычных капиллярах, а между эндотелиальными клетками имеются поры. Особенности строения эндотелия играют роль в процессах рециркуляции лимфоцитов из кровотока в узел и обратно. В обычных физиологических условиях кровь из сосудов не изливается в его синусы. Однако при воспалительных процессах в синусах регионарных лимфатических узлов часто обнаруживаются эритроциты.

Возрастные изменения. В течение первых 3 лет жизни ребенка происходит окончательное формирование лимфатических узлов. На протяжении первого года жизни появляются центры размножения в лимфоидных узелках, увеличивается число В-лимфоцитов и плазматических клеток. В возрасте от 4 до 6 лет продолжается новообразование лимфоидных узелков, мозговых тяжей, трабекул. Дифференцировка структур лимфатического узла в основном заканчивается к 12 годам.

С периода полового созревания начинается возрастная инволюция, которая выражается в утолщении соединительнотканных перегородок, увеличении количества жировых клеток, уменьшении коркового и увеличении мозгового вещества, уменьшении в корковом веществе числа лимфоидных узелков с центрами размножения.

В старческом возрасте центры размножения исчезают, капсула узлов утолщается, количество трабекул возрастает, фагоцитарная активность макрофагов постепенно ослабевает. Некоторые узлы могут подвергаться атрофии и замещаться жировой тканью.