4. Самостоятельная внеаудиторная работа студента по подготовке к занятию

4.1. Задание для подготовки к занятию.

Задание 1. Изучить учебный материал по теме занятия, приведённый в данных методических указаниях и в рекомендуемой литературе.

Учебный материал

В настоящее время основными методами изготовления прессованных таблеток являются прямое (непосредственное) прессование и с использованием предварительного гранулирования. Отличие этих технологических схем производства заключается в стадиях подготовки таблетируемой массы к прессованию.

Прямое прессование – это таблетирование порошкообразных лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ без стадии предварительного гранулирования массы. Несмотря на ряд преимуществ этого метода, таблетирование прямым прессованием осуществляется для ограниченного ассортимента лекарственных веществ (менее 20 наименований, в т.ч. натрия хлорид, калия йодид, бромиды и некоторые др.), характеризующихся изодиаметрической формой кристаллов, хорошей сыпучестью, прессуемостью и низкой адгезионной способностью к пресс-инструменту таблеточной машины.

Для расширения возможности обеспечения изготовления таблеток прямым прессованием используют следующие приёмы:

1 – добавление вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства таблетируемого материала. В качест­ве веществ, обеспечивающих возможность прямого прессования, применяются МКЦ, поливинилпирролидон в сочетании с лактозой, модифицирован­ный поливинилпирролидон (пласдон S630), модифи­цированный крахмал, аэросил, кальция дифосфат, мальтодекстроза и другие.

2 – принудительная подача таблетируемого материала из загрузочного бункера (воронки) таблеточной машины в матрицу (предварительное уплотнение таблетируемой смеси перед дозированием с помощью вибрации, что приводит к выравниванию её плотности и пористости; вакуумирование полости матрицы в момент её заполнения – удаляется воздух и увеличивается плотность порции);

3 – предварительная кристаллизация прессуемых веществ.

Основным путём расширения ассортимента лекарственных веществ, таблетируемых прямым прессованием, является улучшение их технологических свойств при добавлении вспомогательных веществ.

Роль вспомогательных веществ заключается как в обеспечении регламентируемых технологических параметров таблеток (внешний вид, механическая прочность, средняя масса), так и биологической доступности лекарственных веществ (распадаемости и, соответственно, растворимости). В зависимости от назначения вспомогательные вещества подразделяют на следующие группы: разбавители (наполнители), разрыхлители, связывающие, антифрикционные (скользящие и смазывающие), корригирующие.

Наполнители (разбавители) применяют для обеспечения необходимой массы таблеток, если в их состав входят малые количества лекарственных веществ (в основном, меньше 0,05 г). В этом случае именно разбавители определяют процесс прессования и качество изготовленных таблеток, поэтому их выбор должен производиться с учётом технологических и биофармацевтических свойств.

Разрыхлители (дезинтегранты) способствуют быстрому механическому разрушению таблетки в жидкой среде и, соответственно, растворению лекарственных веществ. По механизму действия разрыхляющие вещества подразделяются на следующие группы: набухающие, улучшающие смачиваемость и водопроницаемость, газообразующие.

Набухающие вещества при контакте с жидкостью увеличиваются в размерах и разрывают таблетку. К веществам, улучшающим смачиваемость, относятся поверхностно-активные вещества, действие которых основано на снижении поверхностного натяжения на границе раздела фаз твёрдое тело – жидкость. Вещества, обеспечивающие разрушение таблеток в жидкой среде в результате газообразования, имеют ограниченное применение, в основном, для шипучих, а также вагинальных таблеток.

Связывающие вещества. Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления прессования, которое часто является причиной быстрого износа пресс-инструмента и образования сколов и трещин на таблетках. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях (до 120 МПа) к таблетируемым массам добавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность и когезионную способность частиц.

В зависимости от прессуемости таблетируемого материала для различных лекарственных веществ необходимо проводить обоснованный выбор связывающих компонентов, обеспечивающих необходимую прочность таблеток.

Антифрикционные (скользящие, смазывающие и антиадгезивные) вещества предназначены для уменьшения трения между частицами таблетируемой массы, а также между частицами и поверхностью пресс-инструмента. Скользящие вещества сглаживают поверхность частиц, повышая их сыпучесть и, тем самым, способствуют получению таблеток одинаковой массы. Смазывающие вещества предотвращают налипание на пресс-инструмент, а также служат для снижения усилия выталкивания таблетки из матрицы.

Корригенты добавляют в состав таблеток с целью улучшения их внешнего вида или вкуса. Улучшение внешнего вида достигается введением в их состав красящих веществ, которые не только улучшают внешний вид таблеток, но и в ряде случаев служат для обозначения терапевтической группы.

Классификация вспомогательных веществ, используемых в производстве таблеток, представлена в таблице 2.1.

Таблица 2.1

Классификация вспомогательных веществ, используемых в производстве таблеток

Название	Назначение	Вещества	Количество
Наполнители (Diluent for tablets)	Получение таблеток определённой массы; применяются если доза лекарственного вещества (0,05-0,005)	Глюкоза, лактоза, сахароза, натрия хлорид, магния карбонат основной, кальция фосфат двузамещённый, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая и др.	Не нормируется
Разрыхлители (Дезинтегранты) Пассивные дезинтегранты (Passive disintegrant) улучшающие смачиваемость и водопроницаемость	Механическое разрушение таблетки в жидкой среде	Солюбилизаторы: твин-80 натрия лаурилсульфат	- не более 1% от массы таблетки - не более 0,5% от массы таблетки
Активные дезинтегранты (набухающие, Active disintegrant) Супердезинтегранты (Superdisintegrant)		Крахмал, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), бентонит, амилопектин, агар-агар, альгиновая кислота и ее соли, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы Примоджель, примеллоза, коллидон CL, полипласдон XL-10	Не нормируется
Разрыхляю­щие, газообразующие (Raising agent)		Смесь гидрокарбоната натрия с лимонной или виннокаменной кислотами	—«—

Продолжение таблицы 2.1

Связывающие Увлажнители –вещества добавляемые в таблетмассу в виде растворов (Wetting agent) связывающие (Binder) - вещества добавляемые в сухом виде	Обеспечение механической прочности таблеток	Вода, крахмальный клейстер 3-15%, сахарный сироп, метилцеллюлоза 1-5% раствор; натрия карбоксиметилцеллюлоза 0,25-1% раствор, растворы ПВП и ПВС, альгиновой кислоты и др. Коллидон 25, МКЦ, пласдон S630 и др.	Не нормируется
Антифрикционные: Скользящие (Glidant)	Обеспечение сыпучести таблетируемых масс	Крахмал высушенный, тальк, аэросил	Аэросила не более 10%, талька не более 3% от массы таб­летки
Смазывающие (Lubricant)	Уменьшение силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется	Кислота стеариновая, кальция и магния стеараты	Не более 1% от массы таблетки
Антиадгезивные или разделяющие вещества (Antiadherent)	Предотвращение прилипания порошков и гранул к пуансонам и матрице	Полиэтиленоксид-4000, крахмал Кислота стеариновая, кальция и магния стеараты,	—«—
Корригенты: внешнего вида таблетки
Краситель (Dye) - окрашивающее вещество, вводимое в лекарственную форму в виде раствора.	Обозначение терапевтической группы лекарств или препарата, содержащего сильнодействующие или ядовитые вещества	Тропеолин ОО, индиго, кислотный красный 2С, хлорофилл, каротиноиды и др.	В соответствии с НД
Пигмент (Pigment) - окрашивающее вещество, вводимое в лекарственный препарат в виде дисперсии	—«—	—«—	—«—
Пищевые чернила	Для создания логотипа на поверхности таблеток		В соответствии с НД

Продолжение таблицы 2.1

Корригенты запаха и вкуса: Подсластители (Sweetening agent) Ароматизаторы (flavouring ingredient)

Для придания лекарственному препарату сладкого вкуса Для придания лекарственному препарату запаха и вкуса фруктов, ягод и т.д.

Аспартам, аспасвит, сахаринат натрия и др. Пищевые сухие ароматизаторы «Лимон», «Апельсин», «Киви» и т.п

В соответствии с НД

Одна­ко четкого разделения ВВ по их роли в лекарственной форме нет. Одно и то же вещест­во, в зависимости от способа его применения, может использоваться с разными целями. Например, крахмал может использоваться как наполнитель, дезинтегрант и как связывающее вещество (в виде клейстера). Вспомогательные вещества, обеспечивающие процесс прямого прессования, добавляются к ЛВ чаще всего в виде композиций. Наиболее универсальной композицией ВВ для прямого прессования является следующая: МКЦ, лактоза, аэросил, магния стеарат. Зачастую ВВ многофункциональны: они выполняют роль наполнителей, связывающих, разрыхляющих и антифрикционных веществ одновременно. Это МКЦ, прежелатинизированные и модифицированные крахмалы (примоджель, примеллоза), производные ПВП (коллидон 25, коллидон CL, полипласдон XL-10), которые добавляют в таблеточные смеси в сухом виде.

Номенклатура таблеток, изготавливаемых с использованием прямого прессования, составляет более 100 наименований, в том числе это и таблетки, составы и технология которых разработаны в ПятГФА – глюкозамина гидрохлорид (Компанцев В.А., Компанцева Е.В., Шевченко А.М. и др.).

Технология таблеток методом прямого прессования включает следующие стадии (см. рис.2.1):

1. Подготовка производства.

2. Подготовка сырья, полупродуктов, материалов.

3. Получение массы для таблетирования.

4. Таблетирование.

5. Фасовка и упаковка.

Оценку качества таблеток проводят согласно требований ГФ XII издания и другой НД по показателям, приведенным в таблице 2.2.

Таблица 2.2

Основные показатели качества таблеток и требования к ним

Показатели качества	Метод контроля	Требования и нормы ГФ - XII
Внешний вид таблеток	Таблетки осматривают визуально	Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковыпуклыми, гладкими и однородными поверхностями, если в частных статьях нет других указаний. На поверхности могут быть надписи и обозначения; таблетки (непокрытые) диаметром 9 мм и более должны иметь риску (насечку)
Однородность массы (ОФС 42-0130-09)	Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001г и полученный результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001г	Отклонения в массе отдельных (непокрытых и покрытых пленочной оболочкой) таблеток допускается в следующих пределах: для таблеток массой 0,08 г и менее -  10% массой более 0, 08 г и менее 0,25 г -  7,5% массой 0,25 г и более -  5% от средней массы таблеток Масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на 15%
Истираемость таблеток (ОФС 42-0128-09)	Взвешивают с точностью до 0,001 г 10 обеспыленных таблеток. Таблетки помещают в барабанный истиратель, включают привод на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана, затем таблетки выгружают, взвешивают и определяют разницу массы таблеток до и после испытания в %	Если это не оговорено в частной статье, прочность таблеток на истирание должна быть не менее 97%
Прочность на раздавливание (ОФС 42-0132-09)	Таблетку помещают между зажимами прибора ребром по отношению к движущейся части зажима и сжимают до разрушения. Измерения проводят для 10 таблеток с точностью до 1 Н. Указывают среднее, минимальное и максимальное значения измеренной силы в ньютонах (Н)	Таблетки круглой формы должны иметь прочность не ниже значений, приведенных в таблице: Диаметр таблетки, Прочность,Н мм 6 30 7 30 8 30 9 30 10 40 11 40 12 50 13 50
Распадаемость (ОФС 42-0134-09)	Помещают по одной таблетке в каждую из шести трубок лабораторного идентификатора процесса распадаемости («качающаяся корзинка»). Включают прибор, обеспечивая помещение таблеток в сосуд с водой при температуре 372С	Время распадаемости таблеток в зависимости от их вида оговариваются в частных ФСП. Обычно для непокрытых таблеток - не более 15 мин, для покрытых оболочкой – не более 30 мин. Кишечно-растворимые таблетки не должны распадаться в течение 1 часа в растворе кислоты хлористоводородной и после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (рН от 7,5 до 8,0) в течение не более 1 часа
Растворение (ОФС 42-0135-09)	В зависимости от скорости высвобождения лекарственных веществ таблетки подразделяют на 3 группы 1. Непокрытые таблетки и таблетки, покрытые оболочкой. 2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 3. Таблетки пролонгированным высвобождением Используют 3 типа приборов, оговоренных в частных ФСП, в которых указаны также условия испытаний и среды для растворения: «Вращающаяся корзинка» «Лопастная мешалка» «Проточная ячейка» Для каждой серии таблеток проводят не менее 6 определений.	Серия таблеток 1 группы соответствует требованиям, если при растворении в воде за 45 мин. при режиме перемешивания 100 об/мин на приборе «Вращающаяся корзинка» или 50 об/мин на приборе «Лопастная мешалка» в среду растворения перешло в среднем не менее 75% действующего вещества от содержания в лекарственной форме. Таблетки 2 группы должны высвобождать не более 10% в кислой среде и не менее 75% действующего вещества в щелочной среде от содержания в лекарственной форме. Для таблеток 3 группы количество лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, должно соответствовать критериям, приведенным в частых ФСП

Содержание лекарственных веществ	Берут навеску растёртых таблеток (не менее 20 штук ) и проводят определение количественного содержания лекарственных веществ по методикам указанным в частных фармакопейных статьях	Отклонения в содержании лекарственных веществ не должны превышать при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г 15% от 0,001 до 0,01 г 10% от 0,01 до 0,1 г 7,5% от 0,1 г и более 5% если в частных статьях нет других указаний
Однородность дозирования (ОФС 42-0129-09)	От испытуемой серии таблеток с содержанием лекарственного вещества ≥25 мг и массовой доле ≥25 % отбирают 30 таблеток. В каждой из 10 таблеток в отдельности определяют содержание лекарственного вещества	Рассчитывают величины среднего арифметического ( ) содержания вещества в препарате и стандартного отклонения (s). Максимально допустимое значение первого показателя приемлемости 15% от среднего содержания, но ни в одной таблетке не должно быть более 25%

Таблетки, как и другие лекарственные формы, доходят до потребителя в виде готового лекарственного средства (ГЛС), представляющего комплекс, состоящий из лекарственного средства определённой формы, упаковки и инфор­мационных сведений о препарате.

Процессу упаковки предшествует фасовка; эти две операции в современ­ном производстве совмещены и механизированы.

Основные требования к упаковке: газо- и паронепроницаемость, химическая индифферентность, прочность, стойкость к температурному воздействию, светонепроницаемость, барьерная устойчивость к микроорганизмам. Не менее важным является обеспечение необходимых потребительских свойств упаковки: она должна быть удобной для ношения, содержать информацию о хранении и способе приёма таблеток.

Для упаковки таблеток используют такие традиционные упаковочные материалы как бумага, картон, металл, стекло, пластмасса (картонные конвалюты, стеклянные пробирки, стеклянные и пластмассовые банки на 50-100 таблеток, железные банки с впрессованной крышкой на 100-500 таблеток и др.).

Наряду с традиционными материалами широко применяются плёночные упаковки из целлофана, полиэтилена, полипропилена и различных комбинированных плёнок на их основе. Наиболее перспективны плёночные упаковки, получаемые методом термосваривания: безъячейковая (ленточная), ячейковая (контурная). Для ленточной упаковки широко применяются в различных сочетаниях алюминиевая фольга и ламинированая бумага. Ячейковая упаковка (типа Сервак) состоит из двух основных элементов: плёнки, в которой термоформованием получают ячейки для таблеток из термосвариваемой или самоприклеивающейся плёнки.

Литература

1. Государственная фармакопея СССР. – 10-е изд. – М.: Медицина, 1968. – 1078 с.

2. Государственная фармакопея СССР. – 11-е изд. – М.: Медицина, 1990. – Вып. 2.- С.154-160.

3. Государственная фармакопея Российской Федерации. – 12-е изд. – Часть 1. – М.: Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2008.-704 с.

4. Государственная фармакопея Российской Федерации. – 12-е изд. – Часть 2. – М.: Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2010.

5. Промышленная технология лекарств / под ред. проф. В.И. Чуешова. – Харьков: МТК-Книга; Изд. НФАУ, 2002.- Т. 2. – С.310-383.

6. Муравьёв И.А. Технология лекарств: в 2-х т. - М.: Медицина, 1980. - Т. 1.- С.334-385.

7. Технология лекарственных форм. / Под ред. Л.А. Ивановой. – М.: Медицина, 1991. – Т. 2.- С.134-221.

8. Фармацевтическая технология. / под ред. В.И. Погорелова. – Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. - С.466-479.

9. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм. / Под ред. А.И. Тенцовой. – М.: Медицина, 1986.- С.12-54.

10. Емшанова, С.В. Методологические подходы к выбору вспомогательных веществ для получения таблетированных препаратов методом прямого прессования/ С.В. Емшанова // Химико-фармац. журнал.- 2008.-Т. 42, №2. – С.39-43

11. Кузнецов, А.В. Корригирующие вспомогательные вещества в производстве таблеток: Методические рекомендации для студентов и аспирантов. - Пятигорск, 2008.- 33с.

12. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков /В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер– М.: Медицина, 1980. – 116с.

13. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса / И.В.Воскобойникова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2005. – Т.1, №1. - С. 22-27.

14. Применение супердезинтегрантов в твердых дозированных лекарственных формах / И.В. Воскобойникова [и др.] // Фармация. - 2005. - №3. - С. 35-37.

15. Лекционный материал.

Задание 2. Приготовить таблетки методом прямого прессования по предлагаемым прописям.

Задание 2.1. Приготовить таблетки натрия хлорида по 0,9 в количестве 20 штук.

Задание 2.1.1. Оценить качество готовых таблеток.

Задание 2.1.2. Составить материальный баланс и рассчитать расходный коэффициент.

Задание 2.1.3. Упаковать и оформить приготовленную лекарственную форму.

Задание 2.1.4. Оформить протокол производства таблеток.

Эталон оформления протокола на выполненную лабораторную работу