2. Цель: уметь определять и оценивать основные физико-химические и технологические свойства лекарственных веществ

2.1. Целевые задачи:

Знать:

- основы технологического процесса производства таблеток;

- требования НД к качеству таблеток;

- физико-химические и технологические свойства порошкообразных веществ и их влияние на процесс прессования и качество изготавливаемых таблеток;

- методики определения физико-химических свойств лекарственных веществ;

- методики определения технологических свойств лекарственных веществ;

- влияние добавок антифрикционных вспомогательных веществ на однородность дозирования таблеток.

Уметь:

- определять и оценивать основные физико-химические свойства порошкообразных лекарственных веществ;

- определять и оценивать основные технологические свойства порошкообразных лекарственных веществ.

3. Вопросы, отражающие содержание занятия

3.1. Дать определение таблеткам как лекарственной форме.

3.2. История развития производства таблеток и роль отечественных учёных.

3.3. По каким показателям нормируется качество таблеток?

3.4. Таблеточные машины и принципы их работы.

3.5. Что такое пресс-инструмент?

3.6. Физико-химические свойства порошкообразных лекарственных веществ и их влияние на процесс прессования и качество изготавливаемых таблеток.

3.7. Методы определения физико-химических свойств лекарственных веществ.

3.8. Технологические свойства лекарственных веществ и их влияние на процесс прессования и качество изготавливаемых таблеток.

3.9. Взаимозависимость физико-химических и технологических свойств порошкообразных лекарственных веществ.

3.10. Дать определение вспомогательным веществам, используемым при таблетировании. Номенклатура и назначение антифрикционных вспомогательных веществ.

4. Самостоятельная внеаудиторная работа студента по подготовке к занятию

4.1. Задание для подготовки к занятию.

Задание 1. Изучить учебный материал по теме занятия, приведённый в данных методических указаниях и в рекомендуемой литературе.

Учебный материал

Таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ. Ряд преимуществ таблеток по сравнению с другими лекарственными формами, объясняют их популярность и распространение.

Медико-фармацевтические преимущества: удобство применения; точ­ность дозирования, регулирование всасывания лекарственных веществ из таблеток по месту локализации (желудок, кишечник и т.д.) и во времени; возможность сочетать несовместимые по физико-химическим свойствам и терапевтическому действию лекарственные вещества; возможность замаскировать неприятный запах, вкус, цвет и красящую способность.

Производственные преимущества: возможность полной механизации и автоматизации производства; высокая производительность и масштабность производства .

Эксплуатационные преимущества: портативность, устойчивость к воздействию неблагоприятных механических и климатических факторов; удобство транспортировки и хранения; высокий срок годности.

Таблетки классифицируют по следующим признакам:

- способу получения: прессованные (собственно таблетки); и формованные (тритурационные);

- пути введения: пероральные; оральные; вагинальные; имплантационные;

- наличию оболочки: покрытые оболочкой; непокрытые оболочкой.

- в зависимости от биофармацевтических и фармакокинетических свойств: обычные; с модифицированным высвобождением.

- по признаку готовности к применению: готовые формы; полуфабрикаты для приготовления раствора или суспензии. Номенклатура таблеток-полуфабрикатов включает измельчаемые, растворимые и шипучие таблетки.

Качество таблеток оценивают согласно требованиям нормативных документов (ГФ, ФСП, ТУ и др.) по внешнему виду, средней массе, прочности, однородности дозирования, распадаемости и др. показателям.

Основными методами изготовления таблеток являются прямое (непосредственное) прессование и с использованием предварительного гранулирования. Небольшой ассортимент таблеток получают методом формования.

Выбор метода или технологической схемы изготовления таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств прессуемых ЛВ.

К физико-химическим свойствам порошкообразных ЛВ, оказывающих принципиальное влияние на технологический процесс (измельчение, смешивание, сушку, прессование) и качество изготавливаемых таблеток относятся:

- форма и размер частиц;

- удельная поверхность;

- истинная плотность;

- внутреннее трение;

- электрические свойства;

- смачиваемость;

- гигроскопичность;

- содержание кристаллизационной воды.

Порошкообразные ЛВ являются полидисперсными системами и состоят из частиц различной формы и размеров. Подавляющее их большинство является кристаллическими системами, аморфное состояние встречается редко. По кристаллографическим свойствам вещества подразделяют на 6 систем: моноциклическая (40%), кубическая (10%), гексагональная (7%), тетрагональная (5%), ромбическая (28%), трициклическая (10%). Оптимальной способностью к прессованию обладают вещества, относящиеся к кубической системе.

От структуры кристаллической решётки зависит форма и размер частиц. По форме частицы подразделяются на изо- и анизодиаметрические. Размер большинства частиц порошкообразных ЛВ составляет от 0,1 до 0,5 мм. Оптимальной способностью к таблетированию обладают вещества, состоящие из крупнокристаллических частиц изодиаметрической формы, т.к. они обеспечивают однородность дозирования, т.е. постоянную массу изготавливаемых из них таблеток. Изучение размера и формы частиц проводят электронно-микроскопическим и рентгеноструктурным анализом.

К дисперсионной характеристике порошкообразных веществ относится и их удельная поверхность, которую определяют методом воздухопроницаемости на поверхностемере. Удельная поверхность характеризует суммарную поверхность 1 г порошкообразного вещества, значение которой находится в пределах 300-7500 см²/г. По значению удельной поверхности возможно рассчитывать количество увлажнителя при производстве таблеток с использованием предварительного влажного гранулирования.

Однородность дозирования таблетируемого материала и, соответственно, постоянство массы изготавливаемых таблеток, находится в обратно-пропорциональной зависимости от адгезивных свойств (абразивности) веществ. Кроме этого, трение частиц порошка о стенки матрицы в процессе прессования оказывает большое влияние на внешний вид изготавливаемых таблеток (однородность поверхности, наличие сколов и трещин).

Абразивность таблетируемых вещества характеризуют по значению коэффициента внутреннего (контактного) трения; чем больше его значение, тем больше необходимо добавить вспомогательных (смазывающих) веществ и тем более стойким к износу должен быть материал пресс-инструмента (комплект пуансонов с матрицей).

Для прогнозирования размеров пресс-инструмента таблеточной машины, с целью получения таблеток заданной массы, необходимо знать значение истинной плотности таблетируемого материала

Истинная плотность определяется отношением массы вещества с нулевой пористостью к его объёму. Определение проводят с помощью пикнометра для порошкообразных веществ (волюметра):

, (1)

где m – масса вещества, г;

_ж – плотность жидкости, г/см³;

m₁ – масса волюметра с веществом, г;

m₂ - масса волюметра с жидкостью и веществом, г;

При разработке оптимального состава и рациональной технологии таблеток важное значение имеет знание химических свойств исходных веществ – смачиваемости, растворимости, лиофильности, гигроскопичности, наличия кристаллизационной воды. Эти свойства необходимо учитывать при выборе – типа и количества увлажнителя, разрыхляющих вспомогательных веществ, условий прессования и типа упаковки таблеток.

В тесной взаимосвязи с физико-химическими свойствами таблетируемых веществ находятся их технологические характеристики.

Технологические свойства являются комплексными характеристиками большинства физико-химических свойств порошкообразных веществ. Так, например, сыпучесть веществ отражает совокупность таких физико-химических свойств, как форма и размер частиц, удельная поверхность, внутреннее трение, гигроскопичность, плотность; прессуемость – таких как форма частиц, содержание кристаллизационной воды, электрические свойства.

К технологическим свойствам порошкообразных веществ относятся следующие:

- фракционный состав;

- насыпная (объёмная) плотность;

- степень сжатия;

- прессуемость;

- пористость;

- сила выталкивания (адгезивность).

Фракционный состав или распределение частиц порошкообразного вещества по размерам, оказывает значительное влияние на стабильность массы изготавливаемых таблеток и ритмичную работу таблеточной машины.

Наиболее быстрым и удобным методом определения фракционного состава является ситовой анализ.

Насыпная плотность – определяется отношением массы свободно насыпанного материала к занимаемому им объему и выражается в кг/м³:

. (2)

В зависимости от значения насыпной плотности порошкообразные вещества условно подразделяют на весьма тяжелые ( _н>2000 кг/м³), тяжелые (_н>1100 кг/м³), средние (_н>600 кг/м³), легкие (_н<600 кг/м³).

Насыпная плотность зависит от формы, размера частиц и влажности порошкообразных веществ. По значению насыпной плотности можно прогнозировать размер пресс-инструмента для изготовления таблеток необходимой массы

Обеспечение выполнения одного из основных требований к качеству таблеток – однородности дозирования – зависит от сыпучести таблетируемого материала.

Сыпучесть (текучесть) – способность порошкообразного вещества высыпаться под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Сыпучесть является комплексной характеристикой ряда физико-химических свойств веществ, таких как – форма и плотность частиц, влажность, гигроскопичность и др.

Определение степени сыпучести порошков, а также угла естественного откоса и насыпного объема в настоящее время регламентируются ОФС 42-0137-09 Государственной Фармакопеи РФ XII издания.

Рис. 1.1. Прибор «Эрвека» для определения сыпучести

Условно принята следующая характеристика порошкообразных веществ по их сыпучести: отличная (8,6-12,0 г/с), хорошая (6,6-8,5 г/с), удовлетворительная (3-6,5 г/с), допустимая (2,-3 г/с), плохая (1-2 г/с), очень плохая (<1г/с).

Лекарственные вещества с отличной и хорошей сыпучестью, при соответствующих других свойствах, таблетируют методом прямого прессования.

Для оптимизации сыпучести ЛВ к ним добавляют необходимые вспомогательные вещества, а в случае неэффективности такого подхода используют технологический приём – гранулирование.

Таблетирование основано на использовании свойств порошкообразных веществ уплотняться под давлением с образованием связнодисперсной системы. Характер соединения частиц в таблетке определяется взаимодействием молекулярных, капиллярных и электрических сил между контактирующими поверхностями, а также на их механическом сцеплении. Знание способности частиц вещества к когезии под давлением – прессуемости, позволяет прогнозировать механическую прочность изготавливаемых таблеток. Условно принята следующая характеристика порошкообразных веществ по их прессуемости - > 120 Н отличная, > 80 < 120 хорошая,> 40 < 80 удовлетворительная, < 40 Н – плохая. Если прессуемость менее 40 Н, таблетки получаются непрочные и могут разрушаться даже при их выталкивании из матрицы. Для таблетирования таких веществ необходимо добавление вспомогательных (связывающих) веществ или, что не очень желательно, повышение давления прессования.

Прессуемость веществ определяется по механической прочности изготовленных таблеток, которую можно измерить на лабораторном идентификаторе прочности, градуированном в ньютонах (рис.1.2):

Рис. 1.2. Лабораторный идентификатор прочности таблеток

Косвенно прессуемость можно определить через коэффициент прессуемости (К_пресс) – чем выше значение последнего, тем лучше прессуемость:

, (3)

где m – масса таблетки, г,

h – высота таблетки, мм.

Важной технологической характеристикой является способность таблетируемой массы к перемещению и деформации. Оценку этой способности проводят через значение коэффициента сжатия – отношение высоты порошкообразного вещества в матрице (Н₁) к высоте изготовленной таблетки (Н₂): (4)

Чем больше значение коэффициента сжатия, тем больше времени тратится на прессование, при этом расходуется и больше усилий на выталкивание таблеток из матрицы.

Внешний вид и механическая прочность изготавливаемых таблеток во многом зависят от адгезионных свойств материала. Чем больше силы трения между частицами, а также частицами и стенками матрицы, тем большее усилие необходимо приложить для выталкивания таблеток из матрицы. Это может привести к неоднородности поверхности таблеток, наличию сколов или трещин. Для уменьшения усилия выталкивания к лекарственным веществам добавляют необходимые (смазывающие) вспомогательные вещества и изучают возможность снижения давления прессования. Силу выталкивания таблеток из матрицы определяют с помощью специальных датчиков, установленных в таблеточных машинах, а в лабораторных условиях – на гидравлическом прессе, оснащенном двумя манометрами . Навеску вещества массой 0,3 г прессуют в матрице с диаметром 9 мм при давлении 120 МПа (МН/м²). Выталкивание таблеток проводят нижним пуансоном, при этом на манометре регистрируется выталкивающее усилие, которое не должно превышать 15% от приложенного давления прессования.

Таким образом, определение основных физико-химических и технологических свойств порошкообразных веществ, характеризующих их способность к таблетированию, позволит прогнозировать необходимость использования вспомогательных веществ и рациональную схему производства таблеток.

Литература

1. Государственная фармакопея СССР. – 11-е изд. – М.: Медицина, 1990. – Вып. 2.- С. 154-160.

2. Муравьёв, И.А. Технология лекарств: в 2-х т/ И.А. Муравьёв.- М.: Медицина, 1980. - Т. 1.- С. 337-341.

3. Промышленная технология лекарств. / под ред. проф. В.И. Чуешова. – Харьков: МТК-Книга; Изд. НФАУ, 2002.- Т. 2. – С.310-383.

4. Технология лекарственных форм / под ред. Л.А. Ивановой. – М.: Медицина, 1991. – Т. 2.- С.165-171.

5. Фармацевтическая технология. / Под ред. В.И. Погорелова. – Ростов-на-Дону: Феникс, 2002.- С.466-479.

6. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм. / под ред. А.И. Тенцовой. – М.: Медицина, 1986.- С. 12-54.

7. Коржавых Э. А. Таблетки и их разновидности / Э.А. Коржавых, А.С. Румянцев// Рос. аптеки – 2003.- №12.-С. 16-20.

8. Белоусов, В.А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков /В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер– М.: Медицина, 1980. – 116с.

9. Лекционный материал.

Задание 2. Определить фракционный состав натрия хлорида и калия бромида.

Методика определения фракционного состава: 100 г исследуемого ЛВ просеивают через набор последовательно собранных сит с разным диаметром отверстий. Навеску материала помещают на верхнее сито (с наибольшим диаметром отверстий) и весь комплект сит встряхивают в течение 5 мин. Остаток материала на сите взвешивают и выражают в процентах от массы образца. Полученные данные заносят в таблицу 1.1, при этом знаком (+) обозначают фракцию, оставшуюся на данном сите, а знаком (-) – прошедшую через сито.

Таблица 1.1

Результаты определения фракционного состава лекарственных веществ

№	Наименование	Фракционный состав в %
		+1,0 мм	-1,0 +0,5 мм	-0,5 + 0,25 мм	- 0,25 мм
1.	Натрия хлорид
2.	Калия бромид

Задание 3. Определить насыпную (объемную) плотность отдельных фракций натрия хлорида и калия бромида.

Методика определения насыпной плотности: взвешивают 5 г. исследуемого вещества, засыпают его в мерный цилиндр, последний помещают в вибрирующее с частотой 150-200 колебаний в минуту устройство и наблюдают за изменением объема. Когда уровень изучаемого вещества установится постоянным, измеряют его объем. Производят расчеты по формуле 2, полученные данные заносят в таблицу 1.2.

Задание 4. Определить прессуемость отдельных фракций натрия хлорида и калия бромида.

Методика определения прессуемости: навеску вещества массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице пуансонами диаметром 9 мм или 11 мм соответственно навеске на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Полученную таблетку взвешивают и измеряют ее высоту. Производят расчеты по формуле 3, полученные данные, заносят в таблицу 1.2.

Задание 5. Определить степень сжатия отдельных фракций натрия хлорида и калия бромида.

Методика определения степени сжатия: в матрице со вставленным нижним пуансоном измеряют высоту свободного канала; последний полностью заполняют лекарственным веществом, которое прессуют на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Измеряют высоту таблеток, по формуле 4 рассчитывают К_сж, полученные данные заносят в таблицу 1.2.

Задание 6. Определить сыпучесть отдельных фракций натрия хлорида и калия бромида.

Методика определения сыпучести: навеску вещества массой 100 г помещают в сухую воронку прибора ВП-12а с закрытой заслонкой. Включают электровибратор (1000 колебаний в минуту) и секундомер. После 20 с утряски, необходимой для получения стабильности показателей, открывают заслонку и фиксируют время истечения вещества из воронки. Рассчитывают скорость высыпания вещества (г/с), полученные данные заносят в таблицу 1.2.

Таблица 1.2

Результаты определений технологических свойств отдельных фракций

натрия хлорида и калия бромида

Определяемые свойства	Натрия хлорид			Калия бромид
	-1,0 +0,5 мм	-0,5 + 0,25 мм	- 0,25 мм	-1,0 +0,5 мм	-0,5 + 0,25 мм	- 0,25 мм
Насыпная плотность (кг/м3)
Прессуемость (К пресс.)
Степень сжатия (Ксж)
Сыпучесть (г/с)

Проанализировать результаты определений, представленные в таблице 1.2 и сделать заключение о сравнительной способности к таблетированию изучаемых фракций веществ.

Задание 7. Изучить влияние вспомогательных веществ на сыпучесть сульфадимезина.

Определить сыпучесть сульфадимезина и сульфадимезина с крахмально-стеариновой смесью. Количество вспомогательных веществ по отношению к сульфадимезину – 5% (содержание кальция стеарата не должно превышать 1% от массы изучаемой смеси).

Результаты определений занести в таблицу 1.3 и сделать заключение о влиянии вспомогательных веществ на сыпучесть.

Таблица 1.3

Результаты определения сыпучести

Свойство	Сульфадимезин	Сульфадимезин + ВВ
Сыпучесть, г/с