7. Использованная литература.
«Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов»: учебник. Гаврилов А.С. 2010. - 624 с.: ил.
«Клиническая фармакология», под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г.Кукеса, изд.-во «ГЭОТАР-Медиа», 2006г.
« Токсикологическая химия : Учебник для вузов»/ Под ред. Т.В. Плетеневой. 2-е изд., испр. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 512 с.
«Токсикологическая химия. Аналитическая токсикология: учебник» / Под ред. Р.У. Хабриева, Н.И. Калетиной. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с. : ил.
«Фармакология» : учебник / под ред. Р. Н. Аляутдина. - 5-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1104 с. : ил.
Клиническая фармакология: учебник / Н.В. Кузнецова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 272 с. Серия "СПО"
Клиническая фармакология. Учебное пособие. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2011. - 448 с.
5. Методы выявления биологической доступности.
In vitro.
Методы in vitro позволяют судить о биологической доступности лекарственного вещества по его конкретному количеству, высвободившемуся из той или иной лекарственной формы.
В связи с установлением в большинстве случаев корреляции между скоростью растворения и скоростью всасывания лекарственных веществ метод определения скорости растворения может рассматриваться как основной метод определения эффективности высвобождения растворимых лекарственных веществ из лекарственных форм.
Высвобождение лекарственного вещества базируется также на процессе диффузии.
Методы определения эффективности высвобождения лекарственных веществ применимы для всех пероральных и формированных ректальных лекарственных форм. С целью использования этого метода в настоящее время предложено много приборов различной конструкции.
В основе всех методов растворения лежат принцип дезинтеграции лекарственной формы (механическое разрушение) и диффузия включенного в нее лекарственного вещества в растворяющую среду. Растворяющей средой может быть вода или жидкость, имитирующая ту или иную биологическую жидкую среду (желудочный сок, кишечный сок и т. д.). В ряде конструкций приборов растворяющая среда не удаляется из емкости прибора на протяжении всего времени определения; в других конструкциях по мере высвобождения (растворения) вещество периодически удаляется из емкости прибора. В приборах первого типа необходимый для 'Процесса растворения и диффузии переход концентрации достигается путем естественной или принудительной (большей частью перемешиванием) конвекции растворяющей среды. В настоящее время в научных и практических (контрольно-аналитическая служба) биофармацевтических исследованиях наибольшее распространение нашли методы и приборы, позволяющие осуществить периодическое удаление высвободившегося лекарственного вещества.
Приборы подобного рода сложны по конструкции и работают на основе адсорбционного, разделительного и диализного методов. Адсорбционный метод основан на поглощении растворяющегося препарата адсорбентами (активированный уголь, бентониты и т. д.) при последующем определении препарата в отфильтрованном адсорбенте. При разделительном методе используется способность полного перехода высвобождающегося в водной фазе препарата в органический растворитель с другой плотностью (например, хлороформом). Диализный метод является наиболее простым, широко распространенным и в аппаратурном оформлении самым разнообразным. Метод пригоден для любых лекарственных форм с водорастворимыми препаратами. Обычно в качестве диализной мембраны используют пленки из натуральных или полимерных материалов различной природы (переживающая кожа животных, стенка желудка и кишки, яичная оболочка, целлофан, поливинилхлорид, пленки из ацетата целлюлозы, полиамида и т. д.). В качестве среды, в которую диализируют лекарственное вещество, можно применять воду: изотонический раствор хлорида натрия, раствор Рингера и т. д. Процесс обычно ведется в термостате при 37 °С. Аппаратурное оформление может быть различным.
Очень простая конструкция прибора для диффузионного высвобождения лекарственных веществ была предложена Мюллеманом и Ниншвандером. Прибор (рис. 114) представляет собой стеклянную трубку длиной 15 см, сечением 10 см2, на один конец которой крепят целлофановую мембрану. Диализную трубку с мембраной опускают на глубину 2-3 мм в термостатированный сосуд (химический стакан емкостью 250 мм) с 30 мл дистиллированной воды (или другой среды). После достижения температуры 37±0,5°С на целлофановую мембрану опускают или равномерно наносят исследуемую лекарственную форму. Отбор проб диализа в каждом случае производят с помощью пипетки через равные интервалы времени с момента начала диализа, немедленно возвращая взятое количество чистого растворителя в диализатор. Объем каждой пробы равен 5 мл. Взятые пробы анализируют химическими или физико-химическими методами.
В настоящее время определение скорости растворения (высвобождения) препаратов в качестве практически первого этапа определения биологической доступности введено в Фармакопею США (USP XVIII, с. 934) и Национальный формуляр (NF XIII, с. 802). В указанные кодексы уже включено 12 статей, касающихся препаратов, для которых определение скорости растворения является обязательным.
Прибор для определения скорости растворения (рис. 115) представляет собой трехгорлый сосуд из пластмассы емкостью 1 л. В один из тубусов(1) вводят термометр, в другой(2) стеклянную трубку для взятия проб и их комплексирования, а в третий(3) - основную деталь прибора - цилиндрическую корзинку(4) высотой 3,6 см и диаметром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с отверстиями диаметром 40 меш (около 0,351 мм). Корзинка насажена на ось мотора (5).
В сосуд наливают растворяющую среду (750-900 мл), в качестве которой в зависимости от природы препарата используют дистиллиро-
ванную воду, раствор хлористоводородной кислоты различной концентрации, буферные растворы и т. д. Исследуемую лекарственную форму помещают в цилиндрическую корзинку, которую устанавливают на расстоянии 2 см от дна сосуда. Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет от 25 до 200 об/мин в зависимости от свойств препаратов. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 2- 3 мл для определения содержания лекарственного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым. Исследуемая лекарственная форма соответствует требованиям на скорость высвобождения в том случае, если за установленные интервалы времени из нее перешло в раствор требуемое количество лекарственного препарата.
Критерием оценки степени влияния отдельных или суммы фармацевтических факторов на активность лекарственного средства является физиологическая (тестомологическая) доступность препаратов. Биологическая доступность фактически характеризует качество лекарства. Мерой биологической доступности (БД) служит отношение (в процентах) количества всасывающегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме (S), к количеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (S1). Биологическая доступность может быть определена по следующей формуле:
In vivo.
Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче. Если в качестве стандартной лекарственной формы взять раствор для внутривенного введения (которые обеспечивает 100% биодоступность), то можно определить абсолютную биодоступность. Относительную биодоступность определяют для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм. Обычно относительную биодоступность измеряют при одном и том же пути введения лекарственных средств. Однако этот показатель можно определять и при различных путях введения препаратов. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.
Биологическую доступность лекарства можно определять у здоровых людей - добровольцев. Такими могут быть мужчины в возрасте от 20 до 40 лет, у которых отсутствуют заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердца и щитовидной железы. По крайней мере за 1 нед до начала исследования добровольцы прекращают прием других лекарств, а за 1 мес - прием препаратов, влияющих на активность ферментов и гормонов. Добровольцы не принимают пищу (или пользуются только специально подобранной диетой) за 4-12 ч до постановки опыта и еще в течение 2 ч после приема лекарства. Строгая стандартизация распространяется и на другие условия эксперимента: количество выпитой воды (влияние на подвижность желудочно-кишечного фактора), рН мочи (воздействие на кинетику выведения лекарственных веществ), физическую активность и положение тела (состояние беспокойства, а тем более стресс) и др. Принципиально биологическую доступность лекарственного вещества можно определять и на больных, нуждающихся в данном лекарстве. Однако по практическим соображениям и из-за ограниченности знаний о влиянии болезни на биологическую доступность от таких испытаний в настоящее время воздерживаются. В связи со сложностью определения биологической доступности лекарственных средств и этическим соображениям испытания стремятся проводить на - на животных (in vivo) и путем постановки тестов in vitro.
Министерство образования и науки РФ
ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный Федеральный Университет имени М.К.Аммосова»
Медицинский институт кафедра Фармации