Патогенез

Участие иммунопатологических процессов в разрушении Р-клеток при СД I типа не вызывает сомнений. Однако инициация аутоиммунной реакции и механизмы деструкции Р-клеток при разных вариантах СД бывают разными. Как спонтанная, так и индуцированная аутоиммунная реакция против Р-кле­ток может быть вызвана либо активацией иммунного ответа (Т-лимфоцитов) на поверхностные или секретируемые антигены на мембране Р-клеток, либо утратой толерантности к антигенам Р-клеток. В результате начинается мед­ленный, многоэтапный процесс — аутоиммунное разрушение Р-клеток под воздействием сенсибилизированных Т- и В-лимфоцитов, макрофагов и цито-кинов. Ранние этапы этого процесса не выяснены, однако ясно, что активиру­ются как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Постепенно в каче­стве мишеней для аутоиммунной атаки в процесс вовлекаются другие антигены мембраны и цитоплазмы р-клеток, что приводит к прогрессирующему сниже­нию секреции инсулина. Морфологическое изучение препаратов поджелудоч­ных желез больных, погибших вскоре после манифестации сахарного диабета, показало наличие воспалительных инфильтратов из активированных лимфо­цитов — так называемый инсулит: скопления CD8 (Т-супрессоров и цитоток-сических Т-лимфоцитов) и CD4 (Т-хелперов), а также В-лимфоцитов, мак­рофагов, NK-лимфоцитов, не выходящих за пределы островков Лангерганса. В сыворотке крови у большинства лиц в доклинической стадии, иногда за 10-15 лет до манифестации заболевания и на ранних этапах клинического пери­ода, обнаруживают аутоантитела к антигенам Р-клеток, инсулину и различ­ным изоформам глутаматдекарбоксилазы.

На ранних стадиях снижение секреции инсулина в результате деструкции или аплазии р-клеток не приводит к гипергликемии, затем появляется тран-зиторная гипергликемия после еды, позднее и натощак. Гипоинсулинемпя сопровождается снижением транспорта глюкозы в клетки, особенно в гепато-циты, адипоциты, миоциты и другие типы клеток, и в конечном итоге концен­трация глюкозы во внеклеточной жидкости повышается (хроническая гипер­гликемия). Снижается активность ряда ферментов аэробного и анаэробного гликолиза, цикла Кребса с уменьшением синтеза АТФ, НАДФ Н₂. Кроме того, нарушается транспорт аминокислот и хиломикронов в клетки, что в сочета­нии с внутриклеточным энергетическим дефицитом приводит к снижению синтеза белка, гликогена, триглицеридов и повышению аминокислот, СЖК в крови.

Для компенсации энергетической недостаточности включаются механиз­мы образования эндогенной глюкозы в печени. Под влиянием «контринсу-лярных» гормонов (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды и другие) акти­вируется гликогенолиз, глюконеогенез, протеолиз, липолиз. В результате нарастает гипергликемия, повышается содержание в крови аминокислот, хо­лестерина, СЖК, хиломикронов, и еще больше усугубляется энергетический дефицит.

Гиперосмолярность крови ведет к полиурии, внутриклеточной, а затем общей дегидратации, полидипсии. В результате потери жидкости, электроли­тов, усиленного липолиза, протеолиза, гликогенолиза снижается масса тела, появляется мышечная слабость, снижается иммунитет, развиваются жировая дистрофия печени, трофические нарушения кожи и слизистых оболочек.

Вследствие усиленного липолиза накапливаются органические умеренно сильные кислоты (Р-оксимасляная, ацетоуксусная) и ацетон (так называемые кетоновые тела), приводящие к развитию метаболического ацидоза, сначала компенсированного, затем декомпенсированного. Декомпенсированный ме­таболический ацидоз, дегидратация, потеря электролитов являются причи­ной расстройства функции ЦНС, сердечно-сосудистой системы и летального исхода при отсутствии лечения.

Патологические процессы, приводящие к развитию СД I типа, у большин­ства больных начинаются задолго, часто за много лет, до появления клини­ческих симптомов, и условно можно выделить ряд стадий.

/ стадия — генетическая предрасположенность, определяемая по наличию и сочетанию «диабетогенных локусов».

II стадия — доклиническая. В ранней доклинической стадии по наличию аутоантител к антигенам В-клеток можно обнаружить косвенные признаки аутоиммунного инсулита, а в позднем периоде, когда погибает более 50% Р-клеток — нарушение толерантности к глюкозе.

III стадия — клинических проявлений — развивается в результате гибели более 85-90% р-клеток.