Этиология

СД — заболевание гетерогенное. СД I типа развивается вследствие дест­рукции или нарушения дифференцировки Р-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, приводящей к абсолютному дефициту инсулина. Показано, что в большинстве случаев к СД I типа имеется генетическая пред­расположенность, и у ближайших родственников больного риск СД суще­ственно повышен. Так, если риск СД I типа в среднем составляет 0,2- 0,4%, то для сибсов больного — более 5%; для детей больного: 5% — если больна мать, и 6% — если болен отец. Если один из монозиготных близнецов заболел СД, риск для второго достигает 30-50%.

Обнаружено несколько генов, обусловливающих предрасположенность к СД I типа, располагающихся на разных хромосомах или в разных областях од­ной хромосомы. Их принято называть «диабетогенными локусами». Известны несколько десятков «диабетогенных локусов», носители которых имеют высо­кий риск заболевания, например, локус ИЗСД-1 (6р21) — часть области HLA, включающей гены HLA-DP, -DQ, -DR; гены ТАР и LMP (контролирующие процессинг антигенов в антигенпредставляющих клетках) и гены фактора некроза опухолей а и Р; локус ИЗСД-2 (11р15) — промоторная область инсу­лина; локус ИЗСД-12 (2q) содержит ген CTLA-4 (белка, активирующего ци-тотоксические Т-лимфоциты). И напротив, вариант HLA^DQB₁*0602, часто сочетающийся с DR₂, обусловливает резистентность к СД I типа. Более 95% больных СД I типа имеют аллели HLA-DR₃, -DR₄r,ih -DR/DR^ тогда как их распространенность в популяции не превышает 3%. Точечные мутации в ука­занных генах могут приводить к нарушению иммунного ответа и развитию аутоиммунного процесса в Р-клетках.

Генетическая предрасположенность в ряде случаев реализуется при нали­чии пускового механизма. Факторы, провоцирующие развитие аутоиммун­ного инсулита, не известны, хотя не исключают возможность спонтанного аутоиммунного воспаления в Р-клетках, независимого от внешних факторов. По мнению большинства исследователей, диабетогенные факторы внешней среды не являются непосредственными причинами СД, но повышают риск заболевания. Предполагают, что провоцирующими факторами могут быть вирусы, химические вещества, некоторые антигены коровьего молока, по структуре идентичные антигенам мембраны Р-клеток. В последнем случае сенсибилизация происходит при раннем, до 3-недельного возраста, начале искусственного вскармливания.

Вирусные инфекции, хотя и очень редко, могут непосредственно избира­тельно поражать р-клетки, вызывая их лизис. К Р-цитотропным вирусам от­носят вирусы краснухи, Коксаки В₄, ветряной оспы, цитомегалии, гриппа, ге­патита, паротита. Чаще СД I типа может быть обусловлен нарушением иммунного ответа на некоторые вирусные антигены, однако обычно вирус­ная инфекция служит пусковым фактором аутоиммунной реакции против Р-клеток. Поэтому весомыми факторами риска диабета I типа являются вирус­ные инфекции у матери во время беременности, в первую очередь краснуха.

Сравнительно редко в детском возрасте причиной сахарного диабета мо­гут быть генетически обусловленные дефекты В-клеток, инсулина или рецеп­торов к нему. Эти варианты СД объединяют под общим названием «диабет зрелого типа у молодых» (Maturity onset type diabetes of young people — MODY) — заболевания, наследуемого по аутосомно-доминантному типу и у детей в большинстве случаев требующего лечения инсулином. При типах ди­абета MODY-1 (мутация гена HNF-4a) и MODY-3 (мутация гена HNF-la), составляющих в целом 80-90% всех случаев MODY, нарушается морфогенез островков поджелудочной железы со снижением секреции инсулина, причем MODY-1 обычно проявляется в 15-25 лет, MODY-3 — в 10-20 лет. При типе MODY-2, обусловленном мутацией гена гексокиназы, картированного на 4-й хромосоме (10-20% всех случаев), имеется нарушение секреторной реакции (З-клеток на глюкозу с выраженной гипергликемией после еды и умеренной — натощак. Проявляется в возрасте 5-10 лет. Точечные мутации митохондри-алъной мДНК бывают причиной диабета у 0,1-4% больных (мужчин и жен­щин) и передаются через материнские гаметы. В зависимости от характера мутации заболевание может протекать как СД I и как СД II типа и сочетаться с врожденными пороками (глухота, неврологические расстройства, сердечная и почечная недостаточность). Примерно у 3,5% больных ИЗСД и 3% ИНСД обнаруживают мутацию в гене инсулина в 3243 положении с заменой аденина на гуанин, приводящую к нарушению секреторной реакции (3-клеток на глю­козу. Заболевание обычно начинается как ИНСД, но дефицит инсулина по­степенно нарастает. Мутацию 3243 обнаруживают у всех больных с синдро­мом наследственной глухоты и сахарного диабета (DIDMOAD-синдром, включающий сахарный диабет, несахарный диабет, нейросенсорную глухоту, атрофию зрительных нервов).

У подростков в тропических странах описан сахарный диабет, связанный с нарушением питания (фиброкалькулезный панкреатический диабет). Забо­левание также может развиваться вследствие прогрессирующего фиброза под­желудочной железы (муковисцидоз); повреждения ее при отложении железа (талассемия); в структуре ряда генетических синдромов, например, атаксии-телеангиэктазии, I типа гликогеноза, липоатрофии и др.; при эндокринных заболеваниях (гиперкортицизм, феохромоцитома, гипофизарный гигантизм, тиреотоксикоз, глюкагонома); при приеме больших доз гормонов или некото­рых лекарственных и токсических веществ.

II тип СД — это общее название ряда заболеваний, обусловленных инсули-норезистентностью и относительным дефицитом инсулина. «Классический» вариант СД II типа, по-видимому, имеет полигенный тип наследования и обус­ловлен либо множественными генетическими дефектами, вызывающими диа­бет, либо обусловливающими предрасположенность к нему. Возможно, причи­ной II типа диабета являются не мутации, а изменение уровня экспрессии генов, контролирующих секрецию инсулина и его действие на ткани-мишени. В лю­бом случае для развития диабета требуется воздействие внешних факторов — пожилой возраст, ожирение, переедание, беременность, голодание у грудных детей и детей младшего возраста, стресс, смена образа жизни. У небольшого процента больных установлены специфические мутации генов, приводящих к развитию диабета. Так, у 11% больных СД обнаруживают мутацию в поло­жении 16189 с заменой тимина на цитозин, приводящую к инсулинорезистен-тности. Замена тимина на цитозин в положении 3264 приводит к нарушению секреции инсулина и снижению чувствительности тканей к нему.