Иммунные тромбоцитопении
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (иммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоимунная тромбоцитопеническая пурпура) - заболевание, которое характеризуется снижением содержания тромбоцитов при сохранении функции костного мозга и отсутствии признаков других заболеваний.
Определение заболевания. Аутоимунная тромбоцитопеническая пурпура характеризуется острым или хроническим геморрагическим диатезом с изолированным дефицитом тромбоцитов и микроциркуляторным типом кровоточивости. Заболевание обусловлено усиленным и ускоренным разрушение тромбоцитов в результате действия аутоантител, направленных против собственных тромбоцитов. Хронические формы аутоиммунной тромбоцитопении (длительностью свыше 6 месяцев), причину аутоагрессии при которых выяснить не удается, принято называть идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).
Этиология и патогенез. Основным патогенетическим механизмом заболевания является повышение секвестрации и разрушения тромбоцитов в селезенке. Продолжительность жизни тромбоцитов при иммунной тромбоцитопении укорочена - до нескольких часов вместо 7-10 дней в норме. Усиленное разрушение тромбоцитов, как правило, сопровождается компенсаторным повышением их продукции в костном мозге. Функциональная активность тромбоцитов сохранена или немного нарушена, в связи с этим длительность кровотечения продлена незначительно. Выраженное нарушение функциональной активности тромбоцитов может свидетельствовать о высоком титре антитромбоцитарных антител. Тромбоцитопения может быть обусловлена влиянием парапротеинов, которые синтезируются при лимфомах, миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема.
Клиника. Существуют расхождения в течении заболевания у детей и взрослых. У детей наблюдается острый течение и спонтанное выздоровление на протяжении 6 месяцев, тогда как заболевание у взрослых протекает хронически и крайне редко заканчивается спонтанным выздоровлением.
В большинстве случаев симптомы заболевания появляются при снижении количества тромбоцитов меньше 20,0 х 109/л, однако в некоторых случаях на фоне геморрагических проявлений содержание тромбоцитов может колебаться от 30,0 до 80,0 х 109/л.
Основными клиническими симптомами тромбоцитопении являются кровотечения из слизистых оболочек, петехиальные высыпания на коже и небольшие кровоподтеки, которые возникают преимущественно без конкретных причин - микроциркуляторный тип кровоточивости, позитивный симптом жгута. Геморрагические пузыри могут появляться в полости рта и на других слизистых. Характерные для ИТП профузные кровотечения из носа, кровотечения из десен, а у женщин - длительные и обильные менструации. При тяжелых формах могут возникать почечные кровотечения, кровоизлияния в склеру или сетчатку глаза, кровоизлияния в яичники (apoplexia ovarii), что клинически симулирует внематочную беременность. Наиболее опасным осложнением является кровоизлияние в мозг и субарахноидальное пространство, они чаще всего являются причиной смерти больных. Могут наблюдаться кровотечения после экстракции зуба, тонзиллэктомии, других оперативных вмешательств или при повреждениях мягких тканей, они быть первыми проявлениями идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Длительные кровотечения наблюдаются при порезах кожи при бритье, укусах насекомых. Это отличает идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру от врожденной патологии коагуляционного гемостаза.
Организация оказания медицинской помощи. Медицинская помощь больным может оказываться в амбулаторных и в стационарных условиях специализированных лечебных заведений, а также в высокоспециализированных лечебных учреждениях.
Диагностическая программа
1) анализ периферической крови: сниженное количество тромбоцитов (< 100 Г/л, кровоточивость развивается, обычно, при числе тромбоцитов < 30 Г/л). Другие показатели периферической крови зависят от наличия кровотечений: после обильного кровотечения возникает острая постгеморрагическая анемия, при частых повторных кровотечениях - хроническая постгеморрагическая анемия с характерными изменениями гемограммы;
2) время кровотечения - нормальное или незначительной мерой увеличено (при норме 3-5 мин);
3) ретракция сгустка крови - нарушена;
4) время свертывания крови - в норме;
5) пункционная биопсия костного мозга - гиперплазия мегакариоцитарного аппарата, реже - нормальное содержание мегакариоцитов. Характерное увеличение молодых форм мегакариоцитов с преимуществом мегакариобластов и промегакариоцитов, визуальный феномен - отсутствие вокруг них отшнуровывания тромбоцитов. После кровотечения может быть раздражение красного ростка костного мозга;
6) определение антитромбоцитарных антител - у 50-70% больных ИТП оказываются антитромбоцитарные антитела, связанные, преимущественно, на гликопротеиновых комплексах мембран тромбоцитов. В 20 % случаев оказываются свободные антитромбоцитарные антитела в сыворотке крови.
Дифференциальный диагноз. Для дифференциальной диагностики ИТП и симптоматических тромбоцитопений важное значение имеет детально собранный анамнез: первые проявления заболевания, его ход, наличие других болезней, прием медикаментов, возможные интоксикации. Тромбоцитопения может развиваться при: острых лейкемиях; инфекционных процессах; миелодиспластичном синдроме; синдроме диссеминованного внутрисосудистого свертывания (ДВС); приеме некоторых лекарственных препаратов; миеломной болезни; апластичний анемии. Важно различать идиопатическую и наследственную тромбоцитопению (тщательное выяснение семейного анамнеза).
При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре может наблюдаться незначительное увеличение селезенки, что свидетельствует о вторичном характере тромбоцитопении. Спленомегалия, которая сопровождается лимфаденопатией или желтухой, гепатомегалией, указывает на вторичность развития тромбоцитопении.
Только исследование костного мозга (миелограмма и трепанобиопсия) позволяет исключить заболевания, начальные проявления которых могут сопровождаться тромбоцитопенией: симптоматические тромбоцитопении, предопределенные органическим поражением мегакариоцитарного аппарата (апластическая анемия, гемобластоз), симптоматические аутоимунные тромбоцитопении (системная волчанка, другие коллагенозы).
Лечебная программа. Формы заболевания, которые протекают без геморрагий и с количеством тромбоцитов выше критического числа подлежат наблюдению у гематолога.
Лечение больных ИТП должно проводиться в специализированных гематологических учреждениях - областной гематологический кабинет, областное гематологическое отделение.
Показаниями для стационарного лечения являются:
1. Наличие выраженного геморрагического синдрома, что требует назначение высоких и средних доз стероидных гормонов или других методов лечения.
2. Наличие острой постгеморрагической анемии.
3. Проведение спленэктомии.
4. Необходимость других операционных вмешательств (апоплексия яичника и другое).
Показанием для назначения лечения является повышенная кровоточивость. Лечения начинают с назначения стероидных гормонов. Начальная доза преднизолона обычно равняется 1 мг/ кг массы/ сутки (при отсутствии эффекта дозу увеличивают до 2-3 мг/ кг массы/ сутки). В таких дозах преднизолон назначают не дольше 2-3 недель, после чего дозу препарата постепенно снижают к поддерживающей дозе (10-15 мг/сут), или к полной отмене. Стероидные гормоны можно назначать короткими курсами, в частности дексаметазон 40 мг/добу на протяжении 4 дней, повторяя курсы каждые 28 дней, всего 6 циклов. При рефрактерних формах ИТП используют метилпреднизолон в высоких дозах парентеральный. Метилпреднизолон назначают в дозе 30 мг/кг/день - 3 дня, 20 мг/кг/день - 4 дня, позже 5, 2 и 1 мг/кг/день по 1 неделе.
При лечении стероидными гормонами необходимо назначать препараты калия, а при пероральном применении преднизолона - антацидные препараты.
У больных, которые нуждаются в более длительном лечении, можно применять ослабленный андроген - даназол. Стандартная доза препарата составляет 10-15 мг/кг/сут на протяжении 2-4 месяцев.
В случае неэффективности консервативного лечения через 3-6 месяцев от начала заболевания рекомендуется спленэктомия. При особенно тяжелых формах заболевания, которые протекают с выраженным геморрагическим синдромом, оперативное лечение следует провести раньше. В 70 % больных ИТП после спленэктомии наступает практическое выздоровление. Операцию и послеоперационный период ведут под защитой стероидных гормонов (профилактика недостаточности надпочечников). При стабильной гемодинамике, начиная с 3-го дня после операции, дозу преднизолона постепенно уменьшают к полной отмене.
Отдаленным осложнением спленэктомии является так называемый OPSI-синдром (overwhelming post splenectomy infection). Этот синдром характеризуется тяжелыми инфекциями с массивной бактериемией. С целью профилактики этих осложнений за 2 недели до спленэктомии проводят вакцинацию больных. Пациенты получают поливалентную пневмококковую вакцину, Haemophilus influenzae b (Hib) и менингокову С вакцину.
У больных, рефрактерных к кортикостероидным гормонам, у которых есть противопоказания для спленэктомии, а также при неэффективности спленэктомии применяют иммуносупрессивную терапию: винкристин в дозе 0,02 мг/кг (1-2 мг) в/в 1 раз в неделю на протяжении 1-2 месяцев; азатиоприн 1-4 мг/кг/день на протяжении 2 месяцев или циклофосфамид 1-2 мг/кг/день. Указанные препараты назначают в комбинации с малыми дозами стероидных гормонов. С целью иммуносупрессии в последнее время применяют циклоспорин в дозе 5 мг/ кг маси/ день на протяжении нескольких месяцев, а также моноклональные антитела - анти CD20 (ритуксимаб), анти CD52 (алемтузумаб) и другие.
В ургентных случаях назначают поливалентные иммуноглобулины для в/венного применения. Иммуноглобулин вводят в/венно капельно в дозе 0,4 г/ кг массы/ день на протяжении 5 дней или в дозе 1г/ кг массы/сутки на протяжении 2 дней. В 70 % больных ИТП наблюдается быстрый рост количества тромбоцитов, но через 2-3 недели количество тромбоцитов возвращается к предыдущим цифрам. Учитывая дороговизну препарата и кратковременный эффект, введение иммуноглобулинов проводится только в неотложных случаях: при угрозе кровоизлияния в мозг, угрожающих жизни кровотечениях, родах, оперативных вмешательствах у больных с выраженным геморрагическим синдромом.
При неэффективности указанных методов лечения с целью быстрой остановки кровотечения в ургентных случаях вводят рекомбинантний активированный фактор VII (VII а) в дозе 60-90 мг/кг в/венно каждые 2 год к остановке кровотечения. При иммунных формах тромбоцитопении (ИТП) трансфузии концентрата тромбоцитов не показанные в связи с тем, что могут образовываться антитела к аллогенным тромбоцитам. У больных со значительной анемией при необходимости гемотрансфузий вводят отмытые эритроциты. Больным с постгеморрагической анемией назначают препараты железа.
Как вспомогательную терапию при геморагиях назначают Е-АКК, ингибиторы протеаз, етамзилат.
Критерии эффективности терапиии: отсутствие осложнений, степень нормализации лабораторных показателей, оценка пациентом качества жизни, длительность периода неработоспособности, признаки инвалидности, длительность безрецидивного периода заболевания
Вторичная профилактика и диспансеризация. После выписки из стационара больные должны находиться под наблюдением гематолога. Поддерживающая терапия стероидными гормонами или иммунодепрессантами проводится амбулаторно под контролем гематолога. Контрольные осмотры осуществляют в зависимости от наличия геморрагического синдрома.
Хроническая рефрактерня иммунная тромбоцитопеническая пурпура. Иммунную тромбоцитопеническую пурпуру расценивают как рефрактерну при наличии следующих признаков:
1) персистирующая тромбоцитопения после лечения глюкокортикоидными гормонами или спленэктомии;
2) тромбоцитопения у лиц старше 10 лет;
3) отсутствие сопутствующей патологии, которая может быть причиной тромбоцитопении;
4) содержание тромбоцитов меньше 50,0 х 109/л и длительность тромбоцитопении больше 3-х месяцев.
Рекомендовано внутривенное введение иммуноглобулина. Терапия иммуноглобулином эффективная у беременных, при рефрактерном ходе заболевания, после спленэктомии.
При лечении рефрактерной идиопатической тромбоцитопенической пурпури иммуносупрессивные препараты (циклофосфан, винкристин и др.) рассматриваются как резервные.
При проведении терапии рефрактерной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры показанные андрогены: даназол по 400-800 мг/кг на сутки на протяжении 5 дней или 1000 мг/кг на сутки на протяжении 2х дней. Для терапии рефрактерной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры также используют аминокапроновую кислоту, препарат ПАМБА и десмопресин в дозе 0,3 мкг/кг массы в 50 мл 0,9% хлористого натрия, который вводят внутривенно медленно в течение 10-15 минут. Полную ремиссию после проведенной терапии регистрируют в 20%, частичную - у 50% пациентов с иммунной тромбоцитопенической пурпурой.
Контроль начального уровня знаний
«Ведение пациента с пурпурой»
1.С каким из приведенных состояний наиболее тесно связана тромбоцитопения, обусловленная избыточным разрушением тромбоцитов:
А. Апластичекая анемия.
В. Комбинованная химиотерапия.
С. Системная красная волчанка.
Д. Острый лейкоз.
Е. Алкоголизм.
2. Все перечисленные состояния нарушают функции тромбоцитов, кроме:
А. Уремии.
В. Употребления аспирина.
С. Гемофилии А.
Д. Болезни Вилебранда.
Е. Употребления НПВС.
3. При лабораторном обследовании диагноз тромбоцитарной пурпуры подтверждает:
А. Лейкоцитоз.
В. Анемия.
С. Тромбоцитопения.
Д. Ускорение СОЕ.
Е. Изменения коагулограммы.
4. Наиболее характерный клинический синдром для тромбоцитопенической пурпуры:
А. Гемартрозы.
В. Папулёзно-геморрагическая сыпь на коже.
С. Петехии.
Д. Легечное кровотечение.
Е. Желудочное кровотечение.
5. Назовите геморрагический диатез, который чаще всего встречается:
А. Геморрагический васкулит.
В. Гемофилия.
С. Парагемофилия.
Д. Тромбоцитопеническая пурпура.
Е. Болезнь Рандю- Ослера.