55. Обмен и функции холестерола. Нарушения обмена холестерола.

Исходным соединением для синтеза холестерола является ацетил-КоА (см. 20.2.3, рисунок 20.6). Ферменты, катализирующие реакции синтеза, содержатся в цитоплазме и эндоплазматическом ретикулуме многих клеток. Наиболее активно этот процесс происходит в печени. В организме человека в сутки синтезируется около одного грамма холестерола.

21.1.2. Биосинтез холестерола включает три основные стадии (рисунок 21.1).

Рисунок 21.1 Синтез холестерола.

На первой стадии образуется мевалоновая кислота (рисунок 21.5, а).

На второй стадии мевалоновая кислота превращается в изопентенилпирофосфат («активный изопрен»), 6 молекул которого конденсируются в сквален (рисунок 21.5, б).

На третьей стадии сквален превращается в холестерол (рисунок 21.5, в).

Всего для синтеза 1 молекулы холестерола используется 18 молекул ацетил-КоА: для образования «активного изопрена» требуется 3 молекулы; в последующих реакциях конденсации участвуют 6 молекул «активного изопрена»; 3 × 6 = 18.

21.1.3. Скорость синтеза холестерола в организме регулируется по механизму отрицательной обратной связи (рисунок 21.5, пунктирная стрелка). Фермент β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктаза катализирует лимитирующую реакцию биосинтеза холестерола. Холестерол является корепрессором синтеза данного ферментного белка, что приводит к снижению скорости катализируемой реакции. Поэтому при поступлении избытка холестерола с пищей синтез эндогенного холестерола прекращается.

Холестерол является компонентом биологических мембран, из него в организме образуются стероидные гормоны, витамин D3, желчные кислоты (см. 14.1.2). Избыток холестерола превращается в печени в желчные кислоты (см. 20.1.3, рисунок 20.3), а также выделяется с желчью в кишечник и выводится с калом.

21.1.4. Нормальное содержание холестерола в сыворотке крови человека составляет 3,9 – 6,3 ммоль/л. Транспортной формой холестерола в крови являются липопротеины (см. далее 21.4.2). Если нарушается соотношение между поступлением холестерола в организм и его выведением, то содержание холестерола в тканях и крови изменяется. Повышение концентрации холестерола в крови (гиперхолестеролемия) может приводить к развитию атеросклероза и желчно-каменной болезни.

Если нарушается соотношение между поступлением холестерола в организм и его выведением, то содержание холестерола в тканях и крови изменяется. Повышение концентрации холестерола в крови (гиперхолестеролемия) может приводить к развитию атеросклероза и желчно-каменной болезни.

21.3.2. Атеросклероз относится к широко распространенным заболеваниям, которые связывают с развитием в организме гиперлипопротеинемии и сопровождающей ее гиперхолестеролемии. Установлено, что при атеросклерозе в плазме крови повышается содержание фракции ЛПНП, а чаще всего и фракции ЛПОНП, которые относят к атерогенным фракциям, в то время как снижается содержание липопротеинов высокой плотности, которые рассматриваются как антиатерогенные.

Как было отмечено, фракция ЛПНП транспортирует холестерол, синтезированный в печени или клетках кишечного эпителия, в периферические ткани, а фракция ЛПВП осуществляет так называемый обратный транспорт, т. е. удаляет из них холестерол. Как известно, атеросклероз характеризуется отложением холестерола в стенках сосудов, на месте которых со временем образуются утолщения — атеросклеротические бляшки, вокруг которых развивается соединительная ткань (склероз), откладываются соли кальция. Сосуды становятся жесткими, теряют эластичность, ухудшается кровоснабжение тканей, а на месте бляшек могут возникать тромбы.

Антиатерогенная фракция плазмы крови — ЛПВП способна извлекать холестерол из клеточных мембран и фракции ЛПНП за счет двухстороннего обмена и осуществлять их обратный транспорт — от периферических тканей в печень, где холестерол окисляется в желчные кислоты.

В клинической практике используется расчёт отношения всех атерогенных липопротеинов к антиатерогенным. Отражением этого является коэффициент атерогенности (КА). Отсюда и формула коэффициента:

,

где общий ХС - это весь холестерол, содержащийся в плазме крови, во всех липопротеинах, а ХСЛПВП - это холестерол, входящий в состав антиатерогенных липопротеинов, т.е. "хороший ХС". А разница между общим ХС и "хорошим ХС" и есть весь "плохой ХС". Чем выше значения коэффициента, тем больше плохого ХС и меньше хорошего, и тем выше риск атероклероза. Этот показатель должен быть в пределах от 2 до 2,5. При коэффициенте атерогенности 3-4 имеется умеренная вероятность развития атеросклероза, при величине более 4 - высокая вероятность. У лиц с сильно выраженным атеросклерозом этот коэффициент может достигать 7 и более. При высоких значениях коэффициента атерогенности требуется малохолестероловая диета и лечение препаратами, снижающими уровень холестерола в крови.

21.3.3. Желчнокаменная болезнь. При увеличении относительной концентрации холестерола по сравнению с концентрацией желчных кислот нарушается структура мицелл и создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной, устойчивой в растворе формы, в жидкокристаллическую форму, которая в воде неустойчива. При прогрессировании этого процесса в дальнейшем происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что и приводит к образованию холестериновых камней.

Способность желчи генерировать конкременты, в том числе и преимущественно холестероловой природы, получила название литогенности желчи (от слова lithos - камень). Литогенность желчи можно оценить с помощью биохимических методов исследования. С этой целью в желчи определяют содержание холестерола, желчных кислот (холатов), иногда также определяют содержание фосфатидилхолина. Далее рассчитывают холатно-холестериновый коэффициент, т.е. отношение концентраций желчных кислот и холестерола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэффициента больше 15. Если полученное значение коэффициента менее 15, желчь считается литогенной.

До настоящего времени основным методом лечения желчно-каменной болезни является хирургический. Это или тяжелая операция по удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и другой метод – постепенное растворение камней с помощью длительного приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. Установлено, что ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в течение года может привести к растворению холестеролового камня размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты целесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндогенного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синтеза холестерола приводит к уменьшению его концентрации в желчи, что ведет к уменьшению ее литогенности.

56. Липопротеины крови: особенности строения, состава и функций разных классов липопротеинов. Роль в обмене триацилглицеролов и холе­стерола. Диагностическое значение определения уровня холестерола и ли­попротеинов в крови.

21.2.1. Липиды нерастворимы в воде и поэтому транспортируются кровью в форме надмолекулярных комплексов – липопротеинов. Гидрофобное ядро липопротеинов содержит неполярные липиды (ТАГ, эфиры холестерола), оболочка состоит из амфифильных липидов (фосфолипиды, холестерол) и белков-апопротеинов (см. 15.2.2). Липопротеины различаются по химическому составу, свойствам и функциям. Основными классами липопротеинов являются: 1) хиломикроны, 2) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), 3) липопротеины низкой плотности (ЛПНП), 4) липопротеины высокой плотности (ЛПВП). 21.2.2. Особенности обмена и биологическая роль различных классов липопротеинов представлены на рисунке 21.2. Рисунок 21.2. Обмен липопротеинов. ЛПВП - липопротеин высокой плотности; ЛПНП - липопротеин низкой плотности; ЛПОНП - липопротеин очень низкой плотности; ХМ - хиломикрон; ТГ - триацилглицерол; ХС -холестерол; ЭХС - эфир холестерола; ЛПЛ-аза - липопротеинлипаза; ЛХАТ - лецитин: холестерол-ацилтрансфераза. Хиломикроны (см. также 15.2.2) образуются в стенке кишечника, содержат до 80% ТАГ пищевого происхождения, которые транспортируются кровью в периферические ткани. В кровеносных капиллярах ТАГ подвергаются гидролизу липопротеинлипазой; образующиеся жирные кислоты поступают в ткани, а «остатки» хиломикронов поглощаются клетками печени (рисунок 16.10, пунктирная линия). ЛПОНП - образуются в печени, являются транспортной формой эндогенных ТАГ. Как и хиломикроны, являются субстратами липопротеинлипазы эндотелия капилляров. После гидролиза ТАГ, ЛПОНП превращаются в ЛПНП. ЛПНП - образуются в крови из ЛПОНП под действием липопротеинлипазы. Богаты холестеролом, транспортируют его во внепечёночные ткани. В результате взаимодействия ЛПНП с рецепторами на поверхности мембран холестерол из ЛПНП проникает внутрь клеток, где участвует в образовании клеточных структур и реакциях биосинтеза веществ (см.14.4.1). ЛПВП – образуются в печени, первоначально состоят преимущественно из белков и фосфолипидов и имеют форму дисков. При помощи фермента ЛХАТ липопротеины этого класса извлекают избыток холестерола из внепечёночных клеток и в форме эфиров доставляют его в печень. Увеличение содержания в крови ЛПНП и ЛПОНП и уменьшение содержания ЛПВП способствует развитию атеросклероза. Следовательно, ЛПОНП и ЛПНП – атерогенные липопротеины, ЛПВП –антиатерогенные липопротеины.

57. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) в биомембранах. Субст­раты и факторы, способствующие его инициации. Роль ПОЛ в норме и патологии. Арахидоновая кислота как предшественник биологически активных соединений. Биологическая роль витамина Е.

Реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются свободнорадикальными и постоянно происходят в организме. Свободнора-дикальное окисление нарушает структуру многих молекул. В белках окисляются некоторые аминокислоты. В результате разрушается структура белков, между ними образуются ковалент-ные "сшивки", всё это активирует протеолитические ферменты в клетке, гидролизующие повреждённые белки. Активные формы кислорода легко нарушают и структуру ДНК. Неспецифическое связывание Fe²⁺ молекулой ДНК облегчает образование гидроксильных радикалов, которые разрушают структуру азотистых оснований. Но наиболее подвержены действию активных форм кислорода жирные кислоты, содержащие двойные связи, расположенные через СН₂-группу. Именно от этой СН₂-группы свободный радикал (инициатор окисления) легко отнимает электрон, превращая липид, содержащий эту кислоту, в свободный радикал.

ПОЛ - цепные реакции, обеспечивающие расширенное воспроизводство свободных радикалов, частиц, имеющих неспаренный электрон, которые инициируют дальнейшее распространение перекисного окисления.

429

Стадии перекисного окисления липидов