4. Туберкулінодіагностика

Для постановки туберкулінових проб використовується туберкулін. Першим винайшов туберкулін Роберт Кох (1890). На його думку знайдена речовина здатна лікувати хворих на туберкульоз та попереджувати розвиток туберкульозу у здорових людей.

Перший туберкулін Роберт Кох готував шляхом водної витяжки із бактерій, отриманих при посіві в пробірках. В подальшому техніка удосконалювалась. "Старий туберкулін Коха" (Alttuberkulin Koch), скорочено АТК, виготовлявся із культури МБТ (бичий і людський штами в рівній кількості), вирощений на 4% м`ясо-пептонному бульйоні при температурі 38<sup>0</sup>С, протягом 6-8 тижнів. Культуру стерилізували сухожаровим способом, випарювали на водяній бані до 1/10 попереднього об`єму і фільтрували через бактеріальні фільтри. До туберкуліну добавляли 0,5% розчин фенолу і через 8-15 днів суміш розливали в ампули. Такий туберкулін вважався неспецифічним, так як представляв собою суміш продуктів життєдіяльності МБТ і поживного середовища.

В 1934р. F.Seibert із співробітниками отримав очищеній туберкулін – очищений білковий дериват (Purifide protein derivat – PPD), позбавлений неспецифічних домішок. Подальше удосконалення технології очищення препарату дозволило ВООЗ в 1952 р. затвердити туберкулін PPD-S (S - в честь Seibert) в якості міжнародного стандарту очищеного туберкуліну. В колишньому Радянському Союзі очищений туберкулін був отриманий в 30-х роках М.А. Лінніковою (ППД-Л). Промислове виробництво вітчизняного туберкуліну ППД-Л розпочато в 1954р. В сьогоднішніх умовах для туберкулінодіагностики (проба Манту з 2 ТО і Коха) використовується туберкулін PPD-Л (Proteini purifidi derivatis - похідне очищеного білка) - Ліннікової.

В основі туберкулінових проб лежить клітинна імунологічна реакція, яка формує гіперчутливість уповільненого типу. Т-лімфоцити (хелпери) відповідають за розвиток клітинного імунітету при туберкульозі та гіперчутливості уповільненого типу при введенні туберкуліну.

Цілями постановки проби Манту з 2ТО є:

• виявлення інфікування у дітей і підлітків;

• виявлення віражу туберкулінових проб;

• відбір на ревакцинацію;

• діагностика післявакцинної та післяінфекційної алергії;

Протипоказання для постановки проби Манту:

• гострі та хронічні (в період загострення) інфекційне захворювання;

• реконвалесценти (не менше 2 місяців після одужання);

• шкірні захворювання;

• алергічний стан (ревматизм, бронхіальна астма) в стадії загострення;

• епілепсія.

Пробу Манту проводять з 12 місяців життя дитини, щорічно (при відсутності протипоказань) до 14 років, незалежно від результатів попередньої реакції. При постановці проби Манту, туберкулін вводять внутрішньошкірно в середню третину передпліччя в дозі 2ТО (0,1 мл стандартизованого розчину ППД-Л) з дотриманням вимог асептики. Облік проби Манту проводять через 48 – 72 години (в основі лежить гіперчутливість уповільненого типу). Оцінюючи пробу Манту враховують діаметр папули, наявність везикули, некрозу, лімфангоїту, лімфаденіту.

Проба Манту вважається негативною, якщо на місці введення уколочний слід, або ж папула 0-1 мм, сумнівна - папула 2-4 мм; позитивна у дітей - 5-16 мм; у дорослих - 5-20 мм; гіперергічна у дітей більше 17 мм, у дорослих - більше 21 мм. Гіперергічною вважається при наявності інфільтрату будь-якого діаметру з некрозом, везикулами, лімфангоїтом, лімфаденітом.

В умовах обов’язкової вакцинації і ревакцинації БЦЖ за допомогою проби Манту виявляють як інфекційний, так і післявакцинальний імунітет. Для результату проби Манту, викликаного вакцинацією, характерні наступні ознаки:

• максимальний діаметр інфільтрату відмічається на першому році життя;

• діаметр інфільтрату до 12 мм;

• реакція на туберкулінову пробу щорічно зменшується, у 5-6 років вона має бути негативною, через згасання імунітету;

• інфільтрат нестійкий, зникає протягом тижня, не залишаючи пігментації.

Клінічна оцінка результатів проби Манту:

• негативна – є свідченням не інфікованості у здорової дитини (позитивна анергія), у хворого на ТБ з тяжким перебігом – негативна анергія;

• сумнівна – потребує уточнення техніки виконання, дози туберкуліну;

• віраж туберкулінових проб – це ранній період первинної ТБ інфекції, що проявляється інфекційною алергією при відсутності локальних ознак ТБ. Віраж визначають як: а) перехід негативної проби Манту в позитивну; б) збільшення діаметру попередньо проби Манту на 6 мм і більше.

Проба Коха – це провокаційна туберкулінова проба.

Мета постановки проби Коха:

• діагностика активності туберкульозу;

• диференційна діагностика туберкульозу.

Туберкулін при даній пробі вводять підшкірно, під нижній кут лопатки в дозі 20-50 ТО. Облік проби проводять через 48-72 годин з урахуванням місцевої, загальної і локальної реакції.

Місцеву реакцію оцінюють в місці введення туберкуліну (нижній кут лопатки), утворюється інфільтрат розміром 10-20 мм. Якщо ми відмічаємо всі ознаки запалення (color, dolor, tumor, rubor, functio leso), то вважаємо місцеву реакцію позитивною.

Загальну реакцію оцінюють з урахуванням загального самопочуття хворого, температурної реакції, змін загального аналізу крові, та білкових фракцій. При позитивній реакції хворого на 2-й, 3-й день після введення туберкуліну з`являється погіршення самопочуття, підвищення температури тіла на 0,3˚-0,5˚-1,0˚С, порівняно з температурою до проби. Температуру міряють в присутності медсестри 2 рази на день протягом 3-х – 5-ти днів після введення туберкуліну.

В загальному аналізі крові будуть відмічатися всі ознаки загострення запального процесу (лейкоцити збільшуються на 1000 і більше, зсув лейкоцитарної формули вліво, лімфоцити зменшуються на 10 клітин, прискорення ШОЕ на 3 мм/год).

Локальна реакція – це загострення ТБ процесу в легенях у вигляді пери фокальної реакції навколо туберкульозних вогнищ. Оцінюємо в місці розташування патологічного процесу (легеня, суглоб, шкіра і т.д.). Якщо патологічний процес локалізується в легенях то для підтвердження його активації необхідно виконати оглядову рентгенограму органів грудної клітини в прямій проекції (при необхідності томограму) до постановки проби Коха і після (через 2 - 3 дні). Загострення локального патологічного процесу є ознакою його специфічності (ТБ).

Внутрішньошкірний тест для діагностики ТБ із застосуванням алергену туберкульозного рекомбінантного – специфічний діагностичний тест, який застосовується для виявлення сенсибілізації організму до МБТ.

АТР – це медичний імунобіологічний препарат, до складу якого входять антигени МБТ, які активно розмножуються. АТР у стандартному розведенні використовується для проведення внутрішньо шкірного тесту для діагностики туберкульозної інфекції.

АТР у стандартному розведенні являє собою рекомбінантний білок, що продукується генетично модифікованою культурою Escherichia coli BL 21 (DE3)/pCFP-ESAT, розведений у стерильному ізотонічному фосфатному буферному розчині, з консервантом (фенол). Містить два антигени CFP10 i ESAT6, які присутні у вірулентних штамах МБТ та відсутні у вакцинному штамі (БЦЖ) та більшості нетуберкульозних мікобактерій. Тест із препаратом АТР є більш чутливим та специфічним, ніж проба Манту.

Форма випуску: застосовується у вигляді розчину для внутрішкірного введення.

Мета постановки внутрішньо шкірної порби з АТР:

• рання діагностика ТБ та виявлення осіб із високим ризиком розвитку активного ТБ;

• діагностика ТБ;

• оцінка активності туберкульозного процесу;

• диференційна діагностика ТБ;

• диференційна діагностика поствакцинальної та інфекційної алергії (ГСТ);

• оцінка ефективності протитуберкульозного лікування в комплексі з іншими методами.

Проведення проби із препаратом АТР показане в наступних випадках:

• особам, направленим до протитуберкульозного закладу для дообстеження на наявність туберкульозного процесу та подальшого спостереження;

• особам, які належать до груп високого ризику щодо захворювання на ТБ із урахуванням епідемічних, медичних і соціальних факторів ризику.

• особам, направленим до фтизіатра за результатами масової та індивідуальної туберкулінодіагностики.

Для спостереження за дітьми, які перебувають на обліку у фтизіатра з різними проявами туберкульозної інфекції, внутрішньошкірну пробу з препаратом АТР слід проводити при взятті на облік, через 3-6 міс та при подальшому контрольному обстеженні з інтервалом 6 місяців (обов’язково – при первинному обстеженні, після завершення лікування, при знятті з диспансерного обліку). За показаннями тест може проводитись в інші строки.

У зв’язку з тим, що препарат АТР не викликає реакцію ГСТ, пов’язану з вакцинацією БЦЖ, проба з препаратом АТР не може бути використана замість туберкулінового теста (проба Манту) для відбору осіб на первинну вакцинацію і ревакцинацію БЦЖ.

Абсолютні протипоказання : індивідуальна непереносимість препарату.

Відносні протипоказання:

• розповсюджені захворювання шкіри;

• гострі та хронічні захворювання в період загострення;

• інфекційні захворювання за виключенням випадків підозри на ТБ;

• алергічні стани, ревматизм в гострій та підгострій фазах, бронхіальна астма, ідіосинкразії з вираженими шкірними проявами в період загострення;

• епілепсія.

Не допускається проведення проби дітям із колективів, де триває карантин з приводу інфекційних захворювань (за виключенням випадків підозри на ТБ). Проби проводять через 1 місяць після зникнення клінічних або одразу після зняття карантину.

В окремих випадках особам, які схильні до алергічних захворювань, або мають стійкі алергічні прояви і потребують, за клінічними показаннями, проведення проби, рекомендують проводити її на фоні гіпоалергенної дієти та прийому десенсибілізуючих препаратів протягом 7 днів (5 днів до постановки проби та 2 дні після неї).

Техніка проведення проби з АТР у стандартному розведенні ідентична такій при проведенні проби Манту, проба здійснюється внутрішньошкірно.

Флакон з АТР після розкриття зберігають в асептичних умовах не більше 2 години у захищеному від світла місці.

Проба з АТР здійснюється пацієнтам, які знаходяться у сидячому положенні.

На внутрішній поверхні середньої третини передпліччя (реакція може бути слабшою біля зап’ястя або біля згину ліктя) ділянку шкіри обробляють 70⁰ етиловим спиртом , присушують стерильною ватою. Тонку голку вводять зрізом уверх у верхні шари натягнутої шкіри (внутрішньошкірно) паралельно до її поверхні. Після введення отвору голки у шкіру, з шприца вводять 0,1 мл розчину препарату, тобто одну дозу. При правильній техніці введення у шкірі утворюється папула у вигляді «лимонної скоринки» розміром 7-10 мм в діаметрі білуватого кольору. В окремих випадках, якщо папула не утворилася, пробу можна повторити на другій руці за призначенням лікаря.

Перед проведенням проб дітей оглядає лікар, проводиться опитування та термометрія. Після проведення проби пацієнт протягом 30 хвилин повинен знаходитися під наглядом медичного персоналу.

Якщо дитині попередньо проводилась проба Манту, тест з АТР здійснюється на протилежній руці. При необхідності допускається одночасна постановка проби Манту та проби з АТР на різних руках (в медичних документах вказати, на якій руці яка проба здійснювалась).

У випадку позитивної або сумнівної реакції на АТР щеплення (крім БЦЖ) повинні проводитися після обстеження у дитячого фтизіатра та, при необхідності, попереднього лікування (фтизіатром надається відповідна довідка про можливість проведення щеплення). За епідпоказаннями профілактичні щеплення на фоні ХП під наглядом педіатра і фтизіатра.

Якщо дитині проведено профілактичне щеплення, то пробу рекомендується проводити не раніше, ніж через 1 місяць після щеплення.

Остаточний результат проби оцінюється через 72 години з моменту її проведення, шляхом вимірювання максимального поперечного (по відношенню до осі передпліччя) розміру гіперемії та інфільтрату (папули) прозорою лінійкою, у міліметрах. Гіперемію враховують лише у випадку відсутності інфільтрату. На відміну від реакції ГСТ, шкірні прояви неспецифічної алергії (в основному гіперемія) на препарат, як правило, спостерігається одразу після постановки проби, а через 48-72 годин зазвичай зникають.

Відповідна реакція на пробу вважається:

• негативною – при повній відсутності інфільтрату і гіперемії або при наявності «укол очної реакції»;

• сумнівною – при наявності гіперемії без інфільтрату.

• позитивною – при наявності інфільтрату (папули) будь-якого розміру.

Умовно розрізняють:

• слабко виражену відповідну шкірну реакцію на препарат – при наявності інфільтрату розміром до 5 мм;

• помірно виражену – при розмірі інфільтрату 5-9 мм;

• виражену – при розмірі інфільтрату від 10 до 14 мм;

• гіперергічну – при розмірі інфільтрату 15 мм і більше, при везикуло-некротичних змінах і (або) лімфангоїті, лімфаденіті незалежно від розміру інфільтрату.

Тактика подальших дій в залежності від результату проби з АТР:

• особи з сумнівною й позитивною реакцією на препарат підлягають обстеженню на ТБ;

• їх необхідно обстежити у фтизіатра незалежно від попередніх результатів проб.

Позитивний чи сумнівний результат проби може свідчити про наявність туберкульозної інфекції в організмі у вигляді:

• активного туберкульозного процесу певної локалізації;

• ЛТІ з високим ризиком розвитку ТБ.

Негативна реакція на пробу з АТР спостерігається у більшості випадків (шкірна ГСТ до препарату, як правило, відсутня):

• у осіб, не інфікованих МБТ;

• у осібз після вакцинним імунітетом (БЦЖ) не інфікованих МБТ;

• у осіб, раніше інфікованих МБТ із неактивною туберкульозною інфекцією;

• у хворих на ТБ наприкінці інволюції туберкульозних змін при відсутності клінічних, рентгено-томографічних, інструментальних і лабораторних ознак активності процесу;

• у осіб, вилікуваних від ТБ.

Водночас проба із препаратом може бути негативною у хворих на ТБ із вираженими імунопатологічними порушеннями, обумовленими тяжким перебігом туберкульозного процесу, у осіб на ранніх стадіях інфікування МБТ, у осіб, що мають супутні захворювання, що супроводжуються імунодефіцит ним станом. У зв’язку з цим при наявності характерних (або підозрілих) клініко-рентгенологічних ознак ТБ негативна реакція на препарат не повинна перешкоджати проведенню подальших заходів щодо діагностики туберкульозної інфекції.

Осіб із контакту з хворими на ТБ або з клінічними ознаками, що викликають підозру щодо захворювання на ТБ, обстежують у фтизіатра незалежно від характеру чутливості на АТР.

Показання для обстеження у (направлення до) фтизіатра за результатами проби з АТР:

• сумнівна реакція на пробу з АТР;

• позитивна реакція на пробу з АТР.

Результати проби з АТР фіксуються у відповідній медичній документації, при цьому відмічають:

• назву препарату;

• підприємство-виробник, номер серії, термін придатності;

• дату проведення проби;

• введення препарату у праве чи ліве передпліччя;

• результат проби – у вигляді розміру інфільтрату (папули) в мм, за відсутності інфільтрату вказують розмір гіперемії із зазначенням, що це гіперемія.

Дітям з позитивною та сумнівною реакцією на пробу з АТР показане проведення КТ (оглядової рентгенографії органів грудної клітки, томографії – 3 зрізи).

Схема медикаментозного лікування

Стандартні схеми лікування хворих на туберкульоз

Випадок захворювання	Початкова фаза (щоденно або інтермітуючев)	Фаза продовження (щоденно, або інтермітуюче в)
Новий випадокб	2 HRZE	4 HR або 4 H3R3
Раніше ліковані хворіа	2 HRZE	4 HR

Примітки:

^а – перед початком ОКХТ у раніше лікованих хворих на ТБ необхідно обов’язково проводити культуральні дослідження (бажано на рідке середовище) та ТМЧ МБТ (як мінімум на чутливість до Н та R, за можливістю молекулярно-генетичними методами)

^б – окрім хворих на ТБ нервової системи, кісток та суглобів.

^В – інтермітуючий режим ХТ не застосовують у ВІЛ інфікованих пацієнтів

ІФ продовжується не менше 2 місяців, і за цей термін пацієнт повинен прийняти не менше 60 добових доз антимікобактеріальних препаратів. У разі, коли мало місце пропуску деякої кількості доз, лікування в ІФ продовжується доти, поки хворий не отримає усі 60 доз у ІФХТ.

До кінця ІФ у більшості хворих мазок мокротиння стає негативним. У цьому випадку та у хворих без бактеріовиділення від моменту діагностування захворювання приступають до ПФ лікування. Критерієм для пролонгації ІФ до 90 доз для хворих 1-2 кат. з бактеріовиділенням є продовження бактеріовиділення за мазком після 60 доз при збереженій чутливості до ПТП від початку лікування , а також незалежно від бактеріовиділення - при поширених (двобічний процес) деструктивних формах (деструкція більше 3-х см або множинні деструкції, більше 3-х).

Більше 90 доз ІФ за стандартною схемою у разі визначення чутливого ТБ не подовжують (до 120 доз - тільки у випадках збереження бактеріовиділення, але наявних ознаках позитивної динаміки щодо зменшення його масивності). При негативних мазках мокротиння пацієнта переводять на ПФ.

У пацієнтів при позитивних мазках мокротиння після 90 (120, див. попередній абзац) доз результат лікування вважають «невдачею». З урахуванням отриманих на цей час результатів ТМЧ з діагностичного матеріалу їх:

- переводять (ще раз перереєстровують) у 2 кат. (при збереженій чутливості до ПТП 1 ряду або моно/полі/резистентності, яка не вимагає схемного лікування понад 12 міс., див. Розділ А.3.3.10.), проводять корекцію лікування в межах тієї категорії, де зареєстрований пацієнт, або випадок:;

- перереєстровують в 4 кат. (4.1.А-МРТБ, 4.2.А-РРТБ, 4.3.А- моно/полі/резистентний ТБ, який вимагає схемного лікування понад 12 міс.(див. Розділ А.3.3.10) та лікують за відповідними схемами.

Хворим на ТБ з позитивним результатом бактеріоскопії мокротиння слід проводити стандартизоване лікування в умовах стаціонару до припинення бактеріовиділення (що підтверджене мікроскопією мазка). В особливих випадках за рішенням ЦЛКК хворий може лікуватися в домашніх умовах з дотриманням вимог інфекційного контролю. При відмові хворого від лікування подається позов до суду щодо примусової госпіталізації у встановленому законодавством порядку.

В амбулаторних умовах антимікобактеріальна терапія продовжується з метою завершення основного курсу лікування, який був розпочатий у стаціонарі. Об’єм стандартного курсу лікування не залежить від місця його проведення (стаціонар, санаторій, амбулаторія) і його необхідно повноцінно завершити.

Для лікування хворих із новими випадками ТБ без бактеріовиділення амбулаторне ДОТ-лікування (мультиформатні форми надання ДОТ-послуг за місцем проживання хворих) використовується від самого початку, якщо це дозволяє клінічний стан хворого.

При розрахунках курсу лікування увесь набір добових доз антимікобактеріальних препаратів, що включені до схеми лікування пацієнта, називається курсовою дозою.

Дозування протитуберкульозних препаратів І ряду відповідно до маси тіла, які використовують для лікування хворих 1-3 та 4.3. категорій

Протитуберку-льозні препарати (абревіатура)	Рекомендовані дози для ПТП 1 групи
	щоденний		через день або 3 рази на тиждень
	мг/кг	г	мг/кг	г
Ізоніазид (H)	5 (4-6)	0,3-0,45	10 (8-12)	0,6
Рифампіцин(R)	10 (8-12)	0,6	10 (8-12)	0,6
Піразинамід (Z)	25 (20-30)	1,5-2,0	35 (30-40)	2,5-3,0
Стрептоміцин (S)	15 (12-18)	1,0	15 (12-18)	1,0
Етамбутол (E)	15 (15-20)	1,2-1,6	30 (25-35)	1,6-2,0