Фолликулярная лимфома

Определение

Это опухоль из В-клеток фолликулярного центра (центроциты – расщепленные клетки и центробласты – не расщепленные клетки), которая внешне несколько напоминает картину фолликула.

Эпидемиология

Составляет 35% НХЛ взрослых в США и 22% в мире. Заболеваемость в Европе несколько ниже. По данным американских исследователей в Азии и малоразвитых странах фолликулярная лимфома составляет более 70% всех низкодифференцированных лимфом. Наиболее часто встречается у взрослых, средний возраст 59 лет. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:1,7. Фолликулярная лимфома редко встречается у лиц моложе 20 лет. В педиатрической практике преобладают мальчики с ранней формой заболевания, чаще с поражением головы и шеи, включая миндалины. Фолликулярная лимфома составляет 50% опухолей из крупных клеток.

Локализация поражений

Поражает преимущественно лимфоузлы, а также селезенку, костный мозг, периферическую кровь и кольцо Пирогова-Вальдейера. Вовлечение в патологический процесс экстранодальных локализаций, таких как желудочно-кишечный тракт, кожа, мягкие ткани и другие, могут встречаться, но обычно лишь при широком диссеминированном поражении лимфоузлов. Первичная фолликулярная лимфома кожи представляет собой одну из наиболее частых типов кожных В-клеточных лимфом.

Клиника

У большинства пациентов в момент диагностики заболевание диссеминированное с поражением периферических и центральных (абдоминальных и средостенных) лимфоузлов и селезенки, костный мозг поражен у 40%. Только треть пациентов в момент диагностики имеет I и II стадии. Несмотря на диссеминацию, обычно больных ничего не беспокоит, за исключением лимфоаденопатии.

Морфология

Большинство случаев фолликулярной лимфомы имеют, как правило, вид фолликулов. Опухолевые фолликулы часто слабо очерчены и обычно лишены мантийной зоны, они расположены тесно друг к другу, стушевывают архитектонику лимфоузла и не имеют ни поляризации, ни выраженной картины «звездного неба». Могут встречаться области диффузной инфильтрации, часто со склерозом. Описаны следующие морфологические картины: фолликулярная лимфома (фолликулы более 75%), фолликулярная и диффузная (фолликулы 25-75%) и минимально фолликулярная (фолликулы менее 25%).

Обнаружение какой-либо области диффузной В-крупноклеточной лимфомы в фолликулярной лимфоме определяется как трансформация в агрессивную фазу, и должно быть сообщено отдельным диагнозом, с оценкой доли каждой из них.

Например:

1. Лимфома более 75% фолликулярная, 45 центробластов в 10п/з. Диагноз: фолликулярная лимфома, стадия 1/3, преимущественно фолликулярная.

2. Лимфома, 50% фолликулов, 100 центробластов в 10 п/з, в препарате около 20 фолликулов с 20-30 центробластами в п/з. Диагноз: фолликулярная лимфома, стадия 2/3, фолликулярная и диффузная, с очагами прогрессирования фолликулярной лимфомы в 3/3 стадию.

3. Лимфатические узлы более 75% фолликулов, фолликулы содержат 120 центробластов в 10 п/з, но есть диффузные области, в которых преобладают центробласты, составляющие около 25% обследованных областей. Диагноз: диффузная В-крупноклеточная лимфома (25%) и фолликулярная лимфома, стадия 2/3 (75%).

Иммунофенотипирование

Клетки опухоли обычно sIg+ (IgM+\-, IgD, IgG или режеIgA), BCL2+, CD10+, CD5-/ CD43- и экспрессируют антигены В-клеток (CD19, CD20, CD22, CD79). Редкие случаи 3-й стадии фолликулярной лимфомы CD43+. Клетки опухоли экспрессируют ядерный протеин BCL6. В области фолликулов присутствуют антигенпрезентирующие дендритические клетки CD21+, CD23+. Экспрессия CD10 часто сильнее в фолликулярных, чем в межфолликулярных опухолевых клетках. Белок экспрессируется в большинстве случаев, колеблясь от 100% в 1-ую стадию, до 75% - в 3-ю стадию фолликулярной лимфомы. Белок BCL2 полезен в дифференциальной диагностике между опухолевыми и реактивными фолликулами, но бесполезен в дифференциальной диагностике фолликулярной и других низкодифференцированных В-клеточных лимфом, большинство из которых его экспрессируют. Кожная фолликулярная лимфома часто BCL2(-).

Генетика

Гены тяжелых и легких цепей Ig перестроены. Гены вариабельных участков имеют соматические мутации с интраклональной гетерогенностью. Клетки являются потомками клеток фолликулярного центра. Все случаи фолликулярной лимфомы имеют цитогенетические аномалии.

Наиболее часто это – t(14;18)(q32;q21), вовлекающая ген BCL2 в перестройку. Она имеется в 70-95% случаев. t(14;18) никак не влияет на прогноз. Редки случаи t(2;18)(p12;q21), которые переносят ген BCL2 с геном легкой цепи на 2-ую хромосому.

Перенос BCL2 чаще встречается на ранних стадиях развития В-клеток в тот же момент, что и перестройка генов Ig. Белок BCL2 экспрессируется В- и Т-клетками, но не нормальными клетками зародышевого центра, кортикальными тимоцитами, или моноцитоидными В-клетками. Массовый трансгенный синтез BCL2 приводит к развитию массивной гиперплазии лимфоидных фолликулов, с сохранением популяции зрелых В-клеток.

Сверхэкспрессия белка BCL2 приводит к выживанию преимущественно В-клеток in vitro, путем остановки апоптоза под действием ингибиторов ростовых факторов. Когда покоящаяся клетка, несущая BCL2-транслокацию, под действием антигена подвергается бласттрансформации, нарушение выключения гена может привести к возможности возникновения лимфомы.

Только в 10% случаев – t(14;18) единственная аномалия. Большинство же имеет дополнительные нарушения. Наиболее часто поражаются хромосомы 1,2,4,5,13 и 17, или имеется дополнительная 7,12,18 или Х хромосома. Аномалия 17р может отражать нарушения в ТР53 гене на 17р13, которая, как было показано, связана с возникновением фолликулярной лимфомы. Аномалия 6q23-36 обнаруживается у 10-40% В-клеток всех типов, и это наиболее частая 2-ая аномалия в случаях с t(14;18).

Описаны три различные делеции в участках, предполагающие наличие трех различных опухолевых генов-супрессоров: 6q21, 6q23, 6q25-27. Делеция и другие повреждения хромосомы 9р, вовлекающие р15 и р16 локусы генов, описаны в случаях фолликулярной лимфомы, которая трансформируется в В-крупноклеточную лимфому. Аномалия 3q27 и перестройка BCL6, обнаруживается в 15% фолликулярной лимфомы.

Неопухолевый аналог

В-клетки зародышевого центра.

Прогноз

Одна из трудностей в диагностике фолликулярной лимфомы связана с тем, что часто не производится иммуногистохимический анализ и плохо распознаются схожие в морфологическом отношении лимфомы – мантийноклеточная и В-клеточная лимфома маргинальной зоны.

Некоторые случаи этих заболеваний ряд авторов предпочитает включать в ранние стадии фолликулярной лимфомы, а многие пользуются старыми данными. Гистологическое деление коррелирует с прогнозом фолликулярной лимфомы. Стадии 1 и 2 индолентны и обычно неизлечимы. 3-я стадия более агрессивна и потенциально излечима с применением агрессивной ПХТ, сходной с таковой для диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Курабельность 2-ой стадии фолликулярной лимфомы - вопрос обсуждаемый. Большинством исследований показано снижение выживаемости пациентов со 2-ой стадией заболевания, в других - показана возможность их лечения. Обзор широкого круга публикаций по исследованиям фолликулярной лимфомы показал значительное увеличение агрессивности течения для 3-ей стадии.

Эти случаи обычно лечатся комбинированной ПХТ. Прогноз их несколько лучше, чем при диффузной В-крупноклеточной лимфоме, но со значительно большей склонностью к рецидивам. В новой ВОЗ-классификации 3-я стадия фолликулярной лимфомы имеет значительно хуже показатели по выживаемости, чем все другие, при лечении схемами без адриамицина. Выживаемость в группе, леченной адриамицином, схожа с таковой 1-ой и 2-ой стадиями.

Множество исследований показало, что наличие даже обширных областей диффузной инфильтрации в фолликулярной лимфоме 1-ой и 2-ой стадии незначительно ухудшает прогноз. Некоторые исследования свидетельствуют, что степень фолликулярности не имеет тесной связи с выживаемостью.

Исход хуже при наличии более чем 6 хромосомных поломок. Наихудший прогноз подтвержден при наличии поломок 6q23-26 или 17p, кроме того, меньше времени требуется для трансформации. Прогноз больных в педиатрической практике хороший.

Клинические данные, входящие в IPI, такие как ЛДГ и общесоматический статус, важны в определении прогноза фолликулярной лимфомы.

В 25-35% случаев имеет место трансформация или прогрессирование заболевания в диффузную В-крупноклеточную лимфому. Обычно с этим событием связано быстрое прогрессирование клиники и гибель от опухоли, рефрактерной к терапии.

Варианты.

1. Кожная фолликулярная лимфома. Множество случаев первичной кожной В-клеточной лимфомы являются фолликулярными. Они состоят из клеток, напоминающих центроциты и центробласты. Эта опухоль часто BCL2 негативна, и неизвестна степень ее родства к фолликулярной лимфоме лимфоузлов. Она может локализоваться на голове, туловище, т.е. на тех участках, где может проводиться местная терапия в отличие от узловой фолликулярной лимфомы.

2. Диффузная лимфома фолликулярного центра. Это редко встречающаяся лимфома, состоящая из центроцитов и центробластов, но не может называться фолликулярной, потому как не формирует фолликулы. В этих случаях и применяется термин диффузная лимфома фолликулярного центра. Диффузная лимфома фолликулярного центра определяется как лимфома, состоящая из клеток, напоминающих центроциты с минимальной примесью центробластов и диффузным расположением элементов. И мелкие, и крупные клетки должны иметь иммунофенотип клеток фолликулярного центра (панВклеточные антигены, sIg+, CD10+, BCL2+, BCL6+).

В некоторых случаях она выглядит, как единичная фолликулярная область. Это является проблемой, заключающейся в уменьшении диффузного компонента. В таком случае лимфома может быть расценена как фолликулярная лимфома стадии 1 и 2. Если преобладают центробласты, или если мелкие клетки – Т-клетки, то опухоль расценивают как диффузную В-крупноклеточную лимфому. Таким образом, диагноз диффузной лимфомы фолликулярного центра редко может быть выставлен без иммунофенотипирования (ИФТ). Исследователи, использовавшие классификацию Kiel, показали, что редкость диффузных случаев центробластно-центроцитарной лимфомы свидетельствует о более плохом прогнозе, чем случаи фолликулярной лимфомы или лимфомы с фолликулярным и диффузным компонентом.