4. Завдання для самостійної роботи по темі

4.1. Основна терминологія по темі.

Термін	Визначення
Гемобластози	Злоякісні пухлини кровотворної та лімфатичної систем.
Проліферативний (гиперпалстичий) синдром	Клінічні прояви пухлинного росту - збільшення периферичних груп лімфатичних вузлів, збільшення печінки, селезінки, пухлинні утворення в різних органах і тканинах
Ремісія	Зникнення клінічних проявів захворювання, нормалізація показників крові та кісткового мозку.

4.2. Теоретичні питання до заняття

1. Гострий лейкоз: визначення, причини виникнення, патогенез розвитку.

2. Класифікація гострих лейкемій. Їх зв'язок зі схемою кровотворення.

3. Клініка гострого лейкозу, основні синдроми різних варіантів лейкемій.

4. Діагностичні критерії гострих лейкозів.

5. Диференційний діагноз гострого лейкозу.

6. Принципи лікування гострих лейкозів.

7. Клініко-лабораторні критерії хронічного мієлоїдного лейкозу, сучасні принципи лікування.

8. Класифікація лімфом.

9. Клініко-діагностичні критерії лімфоми Ходжкіна (лімфогранулематоз).

10. Визначення клінічної стадії лімфоми Ходжкіна (по Анн Арбор).

11.Клініко-діагностичні критерії неходжкінських лімфом.

12. Диференційний діагноз злоякісних лімфом з лимфаденітами різної етіології.

13. Принципи лікування різних видів лімфом.

4.3. Практичні завдання, які виконуються на занятті:

1. Участь в демонстрації хворого викладачем.

2. Самостійна курація хворого.

3. Складання плану обстеження.

4. Диференційний діагноз, оцінка результатів лабораторно-інструментальних досліджень.

5. Складання плану лікування.

6. Невідкладна допомога при синдромі здавлення верхньої порожнистої вени.

7. Оформлення результатів практичної роботи.

5. Зміст навчального матеріалу

Гемобластози – злоякісні пухлини кровотворної та лімфатичної системи з вогнищами екстрамедулярного та екстралімфоїдного метастазування.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ

Питання про етіологію лейкогемобластозів, як і інших пухлин, зводиться до визначення спадкових або набутих умов, що сприяють виникненню пухлини, з одного боку, і до з'ясування безпосереднього події, що запускає одну клітку в безмежну проліферацію, - з іншого.

1. Іонізуює опромінення. У літературі досить широко висвітлена роль іонізуючої радіації у розвитку гемобластозів. Доведена можливість прямої участі радіаційного пошкодження хромосом у розвитку пухлини, так як клітини, що складають субстрат пухлини, мають специфічні радіаційні пошкодження. Разом з тим виявлено зв'язок частоти індукованих лейкозів і віку: гострий лімфобластний лейкоз виникає під впливом радіації в осіб молодше 19 років; мієлобластний - переважно в опромінених у віці 30-44 років; хронічний миелоз також частішає в осіб цього віку, хоча, крім того , підйом захворюваності відзначається і в групі до 9 років.

2. Хімічні канцерогени (бензол, лікарські препарати цитостатичної дії, левоміцетин, буту-діон та ін.)

3. Генетичні фактори. Багато досліджень проведено з вивчення ролі спадковості у розвитку гемобластозів. Особливий інтерес представляють спадкові захворювання, які самі по собі не мають відношення до пухлин, але приводять до розвитку гемобластозів. Перш за все це спадкові хвороби, що супроводжуються нестабільністю генотипу - зі спонтанними розривами хромосом, нерозходження соматичних або статевих хромосом (хвороби Дауна, Фанконі, Тернера, синдром Клайнфелтера та ін), і хвороби, пов'язані з дефектами імунітету (хвороби Луї-Барр, Брутона, синдром Віскотта-Олдрича та ін.).

4. Вірусна теорія.

Онкогени - клітинні гени, гомологічні ретровірусам, що викликають злоякісні пухлини у експериментальних тварин. В даний час відомо близько 30 онкогенів в геномі людини і хребетних, що виконують важливі функції, пов'язані з регуляцією проліферації і диференціювання в різних клітинних системах. За функціональної активності вони можуть бути розділені на 4 групи:1) онкогени, продуктами яких є ростові фактори;2) онкогени, які відповідають за експресію рецепторів до ростових факторів;3) онкогени, що виробляють медіатори проведення проліферативного сигналу з поверхні клітини через цитоплазму до ядра;4) онкогени, що утворюють ДНК-зчеплені білки, що регулюють реплікацію ДНК і підсилюють експресію інших онкогенів. Активація онкогенів будь-якого з перерахованих видів, пов'язана з підвищенням продукції онкобілків, може призвести до посилення проліферації, роз'єднання зчеплених в нормі процесів проліферації і диференціювання. Нормальними стимуляторами проліферації є різні фактори росту, взаємодіючі зі специфічними рецепторами на клітинній мембрані. До таких факторів росту відносять: інсулін, інсуліноподібний фактор росту або соматомедин, фактор росту, що виділяється тромбоцитами, Т-клітинний фактор росту або інтерлейкін-2, епідермальний фактор росту. Принциповою властивістю білків, відтворених під впливом онкогенів при трансформації клітин є їх здатність замінити нормальні фактори росту в їх стимулюючий вплив на клітину. Механізми активації онкогенів різноманітні і мало вивчені. Транслокація та делеція хромосом, точкові мутації - можливі механізми такої активації. Не випадково онкогени часто розташовуються в місцях підвищеної ламкості хромосом. До основних хромосомним мутацій відносять: транслокацію (обмін ділянками між негомологічними хромосомами),делецію (втрату ділянки хромосоми), дуплікацію (подвоєння ділянки), інверсію (поворот ділянки на 180 градусів), інсерцію (вставку ділянки хромосоми в нове місце),ампліфікацію (множення окремих ділянок). У пухлинних клітинах може виявлятися широкий спектр змін хромосом, але деякі перебудови закономірно супроводжують певні нозологічні форми пухлинних захворювань, в тому числі і гемобластозів, і є специфічними для цих форм. Перша з таких специфічних хромосомних транслокацій була виявлена ​​в 1960 р. при хронічному мієлоїдному лейкозі - так звана «філадельфійська» хромосома (Ph'-хромосома). Спочатку вона була описана як втрата фрагмента довгого плеча 22 пари (22 q-). Потім була встановлена ​​реципрокная транслокація хромосомного локусу 9 пари, що містить онкоген Gjabl в регіоні bcr 22 пари із зворотним переносом фрагмента цього регіону на 9 пару -1 (9; 22). Результат цих перетворень - виникнення на 22 парі химерного C-abl-bcr-гена, продуктом якого є онкобілок р 210, що володіє сильною тірозінкіназной активністю. Саме ця подія і служить, можливо, пусковим механізмом проліферації при ХМЛ. З 1970 р., коли була розроблена диференціальна забарвлення хромосом, накопичені дані про специфічні мутаціях практично при всіх основних формах лейкозів: ОМЛ t (8q-; 21q +), ГЛЛ t (4q-; llq +), хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) t ( 22q-; 9q +) та ін У дітей виділяють два типи ХМЛ - з наявністю «філадельфійської» хромосоми і без неї. При останньому типі представлені моносомія хромосоми 7 (-7) і трисомія хромосоми 8 (+8).Специфічні хромосомні перебудови при лейкозах, як і при інших злоякісних новоутвореннях, в даний час розглядаються як найважливіший і, очевидно, необхідний для трансформації фактор. За допомогою такої перебудови онкоген переноситься в таку ділянку генома, де є умови для його активування.Для лейкозів, властивих тільки дитячому віку, характерні такі особливості, як переважання виключно гострих лейкозів, серед них лімфобластних. Це пов'язано з великою напруженістю проліферативних процесів в системі В-лімфоцитів у плода, новонароджених і дітей грудного віку.

Можливо, що таке порушення генів, контролююче зростання, смерть і дозрівання клітин, може розвинутися внаслідок транслокації, точкових (кариологических німих) мутацій з втратою генетичного матеріалу, дрібних делецій і ампліфікації. Майже завжди потрібно більш ніж одне генетичне подія для маніфестації лейкозу, не обов'язково включення онкогенів на всіх етапах. Ці властивості проявляються тим швидше, чим більший проліферативний стрес відчуває лімфоцитарна система. Саме це відбувається у дітей раннього віку, з цим і пов'язана частота ГЛЛ у дитинстві, аналогічно деяким іншим пухлин, що походять з клітин, швидко проліферуючих в дитячому віці (наприклад, попередники нервових і м'язових клітин) і погано або зовсім не проліферуючих у дорослому організмі. Дійсно, як показали розрахунки, у новонародженого в рік утворюється 0,5 х 1013 В-лімфоцитів, в той час як ризик спонтанної лейкемогенной мутації становить 105 - 106 на один клітинний цикл на рік. Хімічне і променеве вплив також направлено на генетичний апарат клітини; вони можуть змінювати структуру ДНК, призводити до виникнення мутацій, що сприяють активації онкогенів, і брати участь в стимуляції проліферативних процесів як одного із ступенів неопластичної трансформації. Концепція онкогена, відкриття протоонкогенів в структурі нормальної клітинної ДНК, розшифровка мутаційного процесу з позицій активації онкогенів - все це епохальні відкриття сучасної молекулярної біології та онкології.

Гострий лейкоз

КЛАСИФІКІЦІЯ

Існуючі класифікації лейкозів базуються на принципах функціонального гістогенезу, заснованих на припущенні, що в злоякісно трансформованих клітинах зберігаються фенотипічні ознаки, властиві початково нормальним клітинам. Ще в кінці минулого століття всі лейкози по морфології клітин були розділені на 2 групи: гострі та хронічні (Roux, 1890; Cabot, 1894). На початку XX століття гострий лейкоз стали підрозділяти на лімфобластний, або лімфатичний, і мієлобластний, або мієлоїдний варіанти, причому морфологічний і цитохимический критерії диференціації цих варіантів народилися майже одночасно. Групу гострих лейкозів об'єднує загальна ознака: субстрат пухлини складають молоді, так звані бластні клітини.

FAB (франко-американо-британська) классифікація – на основі морфології бластних клітин:

• ГЛЛ:

• ЛІ - лімфобласти невеликих розмірів з гомогенним ядерним хромотином, невеликою кількістю цитоплазми;

• ЛІІ - більш великі лімфобласти з великою кількістю цитоплазми;

• ЛІІІ – великі лімфобласти, виражена базофілія цитоплазми з характерною вакуолізацією.

• ГМЛ:

• М1, М2, М 3 – переважно з гранулярним диференціюванням бластів;

• М4, М5 - з переважно моноцитарним диференціюванням бластів;

• М6 – з еритроцитарним диференціюванням – еритроміелоз;

• М7 - мегакаріобластний лейкоз;

• М0 - мінімально диференційована гостра мієлоїдна лейкемія.

КЛІНІКА

Виділяють періоди ГЛ:

• Початкова стадія – практично не діагностується;

• Первинно-активна стадія (перший гострий період): різке пригнічення кровотворення, бластна інфільтрація кісткового мозку, клінічна симптоматика;

• Ремісія (повна, часткова, клінічна);

• Видужування – повна ремісія протягом 5 років;

• Рецидив – виникнення активної фази захворювання після повної ремісії;

• Термінальна стадія – незворотні зміни кровотворення, гнійно-септичні ускладнення, геморагічний синдром.

Дебютні прояви гострого лейкозу різноманітні і можуть протікати під різними «масками». Ці «маски» можна розділити на дві групи: цитопенічні і гіперпластичні. Цитопенічні «маски» обумовлені пригніченням кістково-мозкового кровотворення за рахунок заміщення здорових ростків гемопоезу бластних клітинами. Їх клініка імітує такі захворювання як апластична анемія, дефіцитна анемія, тромбоцитопенічна пурпура, кір, краснуха, менінгококцемія і.т.д. Гіперпластичні «маски» можуть бути ідентифіковані як гепатит, гемолітико-уремічний синдром, ревматизм, реактивний артрит, туберкульоз, лімфоаденопатія, обструктивний синдром, неврит, коксит, ангіна, дерматози, стоматит, міокардит, інфекційний мононуклеоз і.т.д. При надходженні пацієнта до стаціонару необхідно враховувати перші симптоми, пов'язані з проявами костномозговой недостатності: блідість, явища кровоточивості (петехії) і інфекції (лихоманка). Характерний проліферативний синдром: полілімфоаденопатія, гепатоспленомегалія, яка може проявитися у вигляді збільшення в об'ємі живота. Близько 20% пацієнтів скаржаться на болі в кістках або суглобах, що супроводжуються обмеженням обсягу рухів. Можуть також спостерігатися інші ознаки локальної маніфестації: переважно одностороннє збільшення яєчка, гіперплазія ясен (наприклад, при моноцитарній лейкемії). Головний біль або симптоми, пов'язані з ураженням черепно-мозкових нервів можуть вказувати на наявність нейролейкоза. Таким чином, клінічна картина дебюту гострого лейкозу пов'язана з маніфестацією наступних основних синдромів:

• Інтоксикаційний синдром :млявість, субфебрилітет

• Анемічний синдром: блідість шкіри

• Проліферативний синдром: збільшення периферичних лімфатичних вузлів

• Геморагічний синдром: крововиливи у шкіру, носові кровотечі

• Рідкі симптоми: лейкеміди на шкірі, некротичні ураження шкіри та слизової оболонки ротової порожнини, головні болі, блювота, порушення свідомості, біль в кісках.

ДІАГНОСТИКА

• Огляд пацієнта дозволяє визначити ступінь дисемінації захворювання та оцінити обсяг невідкладних заходів у кожному конкретному випадку. Під час огляду повинні бути визначені: лихоманка і наявність бактеріальних ускладнень, ознаки кровоточивості (шкіра, слизові, сітківка), розміри органів (печінка, селезінка, можливо, нирки), наявність симптомів обструкції; неврологічний статус. Лабораторна діагностика:

• Загальний аналіз крові;

• Біохімічний аналіз крові;

• Інфекційний статус (бактеріологія);

• Група крові, резус-фактор;

• HLA-типування;

• Діагностична люмбальна пунуція;

• Кістково-мозкова пункція.

• Цитологія: кількість бластів в кісковому мозку при ГЛЛ повинна бути не менша 25%, при ГМЛ – 30%;

• Цитохімія (імунофенотипування);

• Цитогенетика;

• Сонографія (органомегалія, інфільтрація кишкіфника, ураження лімфатичних вузлів);

• Рентген: грудна клітка в 2 проекціях, скелет;

• ЕКГ, ЕхоКГ, ЕЕГ.

Імунофенотипування. Імунофенотип є важливим для розмежування різних підтипів ГЛЛ і ГМЛ. Позитивна наявність антигенів вважається тільки при їх експресії ≥ 20% (для поверхневих маркерів) або ≥ 10% бластів (для цитоплазматичних маркерів).

Диференціальна діагностика:

• Лейкемоїдні реакції (тяжкий перебіг бактеріальних інфекцій, сепсис туберкульоз, отруєння);

• Апластична анемія;

• Метакарциноз (нейробластома);

• Мієлодиспластичний синдром.

З метою діагностики проводиться пункція кісткового мозку (мієлограмма) та трепанобіопсія

ЛІКУВАННЯ

Базисна терапія ГЛ заснована на протоколах німецької кооперативної групи BFM (Берлін, Франкфурт, Мюнстер):

• Протокольна програма проводиться з метою індукції ремісії, консолідації ремісії та профілактики або лікування нейролейкозу при ініціальному ураженні ЦНС;

• Головний принцип терапії полягає у застосуванні поліхіміотерапії з чергуванням цитостатичних препаратів, що і забезпечує деструкцію бластних клітин у різних фазах мітотичного циклу;

• Терапія проводиться диференційовано відповідно до груп ризику. Фактор ризику вираховується по номограммі.

ПХТ передбачає можливість впливу на лейкозні клітини, що знаходяться в різних фазах мітотичного циклу, що забезпечує найбільш повну ерадикацію пухлинної маси. Мітотичний цикл людини складається з 4 фаз:

• G1 – пресинтетична, або постмітотична

• S – синтетична фаза, фідбувається синтез і подвоєння ДНК

• G2 – постсинтетична, або премітотична

• М – мітотична фаза

• G0 – фаза тимчасового спокою.

• Знання мітотичного цикля поділу клітини важливо для розуміння механізму протипухлинної дії лікарських препаратів.

Хіміопреперати можна розділити на:

• Антиметаболіти – подібні до вітамінів і ко-ферментів, але включаючись в метаболізм клітин, діють як їх конкурентні інгібітори: Метотрексат, Цитозар, 6-меркаптопурин;

• Алкілуючі сполуки:

• Протипухлинні антибіотики: рубоміцин, адріаміцин

• Алкалоїди: вінкристін

• Ферментні препарати: L-аспарагіназа

• Хлоретіламіни: циклофосфон

• Гормональні препарати: преднізолон (дексаметазон).

Активність хіміопрепаратів в залежності від фази мітотичного циклу:

• У пресинтетичній та синтетичній фазі на лейкозні клітини найбільш активно впливають метотрексат, рубоміцин, адріаміцин.

• У синтетичній фазі найбільш активними є 6-меркаптопкрин, L-аспарагіназа, вінкристин, вінбластин.

• У фазі мітоза (М) та (G0) активнимиє глюкокортикоїди, циклофосфан.

Всі сучасні схеми ПХТ включають в себе наступні фази: індукційну, консолідуючу, реіндукціонную, підтримуючу терапію.В Україні з 1992 року ПХТ проводиться згідно з програмою BFM, з 1997 року - BFM-IC (Берлін, Франкфурт, Мюнстер, Інтерконтиненталь), а з 2002 року - ALLIC (Гостра лімфобластна лейкемія Інтерконтиненталь).

І фаза протоколу І (індукція ремісії):

Метою є знищення бластних клітин у кістковому мозку. Під час цього лікування значно зменшуеться проліферуюча субпопуляція лейкозних клітин але залишаються клітини, які знаходяться в фазі G0. Згідно протоколу ALL-BFM-90 у І фазі призначаються:

• Преднізолон

• Вінкристин

• Рубоміцин

• L-аспарагіназа

Умовами для початку ІІ фази є:

• Повна кісктковомозкова ремісія (бластів у мієлограммі менше 5%)

• Задовільний загальний стан

• Відсутність тяжкої інфекції

У ІІ фазі призначають:

• Циклофосфан

• Цитозин-арабінозид

• 6-меркаптопурин

• Для профіктики нейролейкозу метотрексат єндолюмбально

Протокол М (консолідація ремісії)

Призначають:

• 6-меркаптопурин

• Метотрексат

• Лейковорін

• Інтралюмбальне введення метотрекасату

Через 2 тижні після закінчення протоколу М розпочинаеться лікування по протоколу ІІ при умові продовження повної ремісії.

Пртокол ІІ (реіндукція ремісіі) І фаза протоколу:

• Дексаметазон

• Вінкристин

• Адріаміцин

• L-аспарагіназа

При умові задовільного стану і відсутності інфекції переходять до ІІ фази:

• Циклофосфан

• 6-тіогуанін

• Цитозар

• Метотрексат внутрішньолюмбально

Опромінювання голови при задовільному стані хворого розпочинається з 38 доби початку проведення протоколу ІІ у дозі, яка залежить від первинного ураження ЦНС та віку. Підтримуюча терапія проводиться на протязі двох років 6-меркаптопурином та метотрексатом.

Всім пацієнтам на тлі проведення імуносупресії проводиться супровідна терапія, в яку входять наступні заходи:

- суворе дотримання санітарного режиму (обмеження режиму відвідувань пацієнта, як з боку родичів, так і медперсоналу, щоденна зміна натільної і постільної білизни, сувора обробка рук персоналу; обробка порожнини рота і всіх слизових содовим розчином або розчином піоктоніна з метою профілактики виникнення кандидозів);

- дієта раціональна, відповідно до віку; при виникненні ускладнень дієта призначається відповідно до виду патології. Дієта повинна бути так само з мінімальним бактеріальним числом (тобто пройшла обробку в мікрохвильовій печі), показано виключення всіх кісточкових фруктів і горіхів (як джерело бактеріальної та грибкової флори). Дозволяються цитрусові з неушкодженою шкіркою.

- з першого дня терапії призначаються такі препарати: бісептол (з метою профілактики пневмоцистної пневмонії), дифлюкан (для профілактики грибкових ускладнень), ніфуроксазид (з метою деконтомінаціі кишечника).

У разі навіть одноразового підвищення температури вище 38,50 С, при наявності нейтропенії (рівень гранулоцитів складає менше 0,5 в 1 мкл) дані зміни трактуються як стан «фебрильної нейтропенії» і вимагають призначення антибактеріальних препаратів з таких груп: β-лактамних пеніцилінів, макролідів , цефалоспоринів 3-го покоління. При збереженні лихоманки більше 48 годин проводиться заміна антибіотиків препаратами з цих же груп. При наявності лихоманки більше 72 годин в терапію включаються протигрибкові препарати для профілактики грибкового сепсису (Дифлюкан, амфотерицин В - в / в). Корекція анемії і тромбоцитопенії проводиться гемотрансфузією еритроцитарної та тромбоцитарної маси. При розвитку коагулопатії споживання проводиться інфузія одногруппной свіжозамороженої плазми. При виникненні ускладнень цитостатичної терапії у вигляді постійної нудоти, нестримної блювоти доцільним є застосування таких препаратів: Осетрон (фірма «Dr. Reddys»), Навабан. З метою профілактики формування «стероїдних» виразок на тлі гормонотерапії доцільне застосування антацидних препаратів, а так само блокаторів протонної помпи (Ланзап, фірма «Dr. Reddys»).

Суворо забороняеться застосування пробіотиків!

Стоматологічні втручання при початковій фазі терапії протипоказані!

Трансплантація кісткового мозку

Є новим перспективним методом лікування, особливо у випадках, коли викає аплазія кісткового мозку. Сумісний по основним HLA-антигенам, алогенний кістковий мозок з вилученими Т-лімфоцитами трансплантують відразу після досягнення першої ремісії. Але пошук сумісного донора залишається надзвичайно складною задачею.

Про повну ремісію свідчать:

• Відсутність спленогепатомегалії, лімфаденопатії та інших ознак лейкемічної інфільтрації тканин;

• у загальному аналізі периферичної крові – відсутність бластних клітин, Нв більше 110г/л, гранулоцитів більше 1,5 г/л, тромбоцитів більше 100 г/л;

• Мієлограмма має нормальну клітинність, в якій переважають гранулоцитарні та еритроїдні попередники, з адекватною кількістью мегакаріоцитів і бластними клітинами не більше 5%

Диспансерне спостереження протягом 10 років.

Лімфогранулематоз - системне ураження ретикулярної тканини, яке характеризується:

• первинним втягуванням в патологічний процес лімфатичного апарату;

• циклічним перебігом;

• поліморфноклітинною гранульомою.

Розповсюдженість

• Лімфогранулематоз рівномірно розповсюджений у всіх країнах світу і має тенденцію до зростання;

• Більша захворюваність зустрічається серед міського населення;

• Частіше хворіють хлопчики.

При лімфогранулематозі відбувається розростання ретикулярної тканини лімфатичних вузлів, селезінки, кісткового мозку, а також сполучної тканини. Вона має строкатий характер і нагадує грануляційну тканину. По9шкодження лімфатичних вузлів не дозволяє їм затримувати та знешкоджувати мікроорганізми, які в них потрапляють – це є причиною імунодефіциту.

Міжнародна морфологічна класифікація

1. Лімфогістіоцитарний варіант

2. Нодулярний склероз

3. Змішоноклітинний варіант

4. Варіант з лімфоїдним виснаженням

Клінічна класифікація

• І стадія – локалізована: ураження однієї або двох суміжних груп лімфатичних вузлів;

• ІІ стадія – регіонарна: ураження двох або більше груп лімфатичних вузлів несуміжних, розташованих по один бік діафрагми;

• ІІ стадія – генералізована: ураження по обидва боки діафрагми: з ушкодженням селезінки, залученням єкстранодальних органів в місці ураження лімфатичних вузлів;

• ІV стадія – диссемінована: дифузне ураження одного або більше екстранодальних органів або тканин з ушкодженням лімфатичних вузлів.

КЛІНІКА

Клініка ЛГМ різноманітна. Починаючись в ЛУ тієї чи іншої групи, патологічний процес може поширюватися практично на всі органи, супроводжуватися по різному вираженими симптомами інтоксикації. Переважне ураження того чи іншого органу або системи і визначають клінічну картину захворювання. Першим проявом ЛГМ звичайно стає збільшення ЛУ; в 60-75% випадків процес починається в шийно-надключичних ЛУ, дещо частіше справа. Як правило, збільшення периферичних ЛУ не супроводжується порушенням самопочуття хворого. Збільшені ЛУ рухливі, плотноеластічни, не спаяні зі шкірою, у поодиноких випадках болючі. Поступово вони зливаються у великі конгломерати. У 15-20% хворих захворювання починається зі збільшення ЛУ середостіння. Це збільшення може бути випадково виявлене при флюорографії або проявитися в пізні терміни, коли розміри конгломерату значні, з кашлем, задишкою та симптомами здавлення верхньої порожнистої вени, рідше - болями за грудиною. У 50-10% хворих захворювання починається гостро з лихоманки, нічних потів, швидкого схуднення. Зазвичай в цих випадках незначне збільшення ЛУ з'являється пізніше; захворювання супроводжується ранньої лейкопенією і анемією. Часто такий початок асоціюється гістологіно з лімфоїдним виснаженням, означає поганий прогноз і дуже малу тривалість життя. Лихоманка при ЛГМ різноманітна. Шкіряний свербіж буває приблизно у 25-35% хворих: від помірного свербіння в області збільшених ЛУ до генералізованного дерматиту з розчісами по всьому тілу і випадінням волос. Такий свербіж дуже болісний для хворого, позбавляє його сну, апетиту, призводить до психічних розладів. Схуднення супроводжує важкі загострення і термінальні етапи захворювання. У період розгорнутих проявів захворювання можливе ураження всіх лімфоїдних органів і всіх органів і систем. Селезінка уражається у 25-30% хворих з I-II клінічної стадією. Найчастішою серед екстранодальних локалізацій ЛГМ є легенева тканина (рентгенологічно у 20% обстежених хворих, по даним І.І.Семенова, 1980; до 45-54%, за даними аутопсії - Grogan, 1982). Досить часто виявляється скупчення рідини в плевральній порожнині, в якій виявляються лімфоїдні або ретикулярні клітини, а також КБШ.Пухлина в ЛУ середостіння може рости інфільтративно і проростати в перикард, міокард, стравохід, трахею. Так само часто вражаються кістки. Найчастіше вражаються хребці, потім грудина, кістки тазу, ребра, рідше - трубчасті кістки. Правильний діагноз встановлюють після гістологічного дослідження видаленої пухлини. Специфічне ураження кісткового мозку може обумовити лейкотромбоцітопенію і анемію або залишається безсимптомним. Ураження печінки виявляється пізно. Це проявляється підвищенням активності лужної фосфатази, зниженням альбуміну сироватки. Шлунково-кишковий тракт уражається вторинно через стискання або проростання пухлини з лімфатичних вузлів. Іноді зустрічається лімфогранулематозное ураження шлунку і тонкого кишечника. Процес зазвичай поширюється в підслизовому шарі без утворення виразок. В останні роки стали частіше зустрічатися ураження ЦНС, головним чином спинного мозку. Вони локалізуються в мозкових оболонках і дають серйозні неврологічні розлади навіть до повного поперечного мієліта. Дуже частими при ЛГМ є різноманітні ураження шкіри: алергодерматоз, ангідроз та ін. Лімфогранулематозні гранульоми зустрічаються в нирках, молочних залозах, яєчниках, тимусі, щитовидній залозі, в м'яких тканинах грудної клітки, сідниць. Причиною смерті більшості хворих ЛГМ стає прогресування захворювання, яке призводить до кахексії, легенево-серцевої, печінкової, печінково-ниркової недостатності, амілоїдоз. У 25% випадків до смерті призводять ускладнення лікування: гіпоплазія кровотворення, гнійні інфекції, кровотечі, вторинні злоякісні новоутворення.

ДІАГНОСТИКА

• Дані анамнезу та клінічного обстеження;

• Лабораторне обстеження: загальний аналіз крові (ШОЕ більше 30 мм/год, помірний нейтрофільний лейкоцитоз), лужна фосфатаза сироватки;

• Інструментальне обстеження: рентгенографія та томографія грудної та черевної порожнини;

• Обстеження функції нирок та печінки;

• Гістологічне дослідження ураженого лімфовузла: специфічні гранульоми з клітинним поліморфізмом, поряд з лімфоїдними елементами знаходяться нейтрофіли, еозинофіли, гігантські одно- та багатоядерні клітини Березовського-Штернберга.

Диференціальний діагноз

• Лімфаденіт інфекційного походження;

• Туберкульоз лімфовузлів;

• Ретикульози;

• Інші злоякісні лімфоми: лімфосаркома, ретикулосаркома, пухлина Білла-Сімерса, метастази в лімфовузли інших пухлин.

ЛІКУВАННЯ

Лікування лімфогранулематозу проводиться згідно протоколів BFM, включає хірургічне лікування, променеву терапію та поліхіміотерапію. Схема лікування залежить від стадії захворювання, статі дитини. Лікування дівчаток проводиться по протоколу ОРРА (онковін, прокарбазін, преднізолон, адріаміцин). Лікування хлопчиків проводять по схемі ОЕРА (онковін, етопозід, преднізолон, адріаміцин). Виключення прокарбазину зі схеми лікування у хлопчиків повязане з негативним його впливом на сперматогенез. Лікування променевою терапією і хіміопрепаратами може призводити до гіпоплазії кісткового мозку. При зменшенні лей1коцитів до 2,0 Г/л, гранулоцитів до 0,5 Г/л, тромбоцитів до 100 Г/л протибластомну терапію тимчасово призупиняють. Застосовують гемотрансфузії, лейкостимулятори, антибактеріальну терапію.

Прогноз. Прогноз залежить від своєчасності встановлення діагнозу, стадії і перебігу захворювання, ускладнень, гістологічного варіанту. При локалізованих формах, рано розпочатому лікуванні в спеціалізованих центрах повне видужування можливе у 96% хворих дітей.