Максимально очищенные фитопрепараты. Характеристика. Применяемые экстрагенты, требования к ним. Способы получения извлечений. Методы очистки. Лекарственные формы максимально очищенных препаратов.
ВСЕ ПОДРЯД НЕ СПИСЫВАЕМ МЕНЯЕМ СЛОВА.
Новогаленовые препараты представляют собой разнообразные вытяжки из растений, максимально освобожденные от балластных веществ и содержащие, главным образом, нативные действующие вещества лекарственных растений.
Для новогаленовых препаратов характерны:
повышенная устойчивость прихранении;
постоянство действия, т.к. их строго стандартизируют химическими или биологическими методами;
отсутствие побочного действия.
Новогаленовые препараты выпускаются в виде консервированных и стандартизованных жидких лекарств (препараты во флаконах и ампулах для инъекций) или в виде твердых лекарственных форм (таблеток, гранул).
Препараты, содержащие:
сердечные гликозиды - адонизид, кордигит, дигален-нео, коргликон, лантозид;
алкалоиды - раунатин, эрготал;
флавоноидсодержащие - ликвиритон, фамин, флакумин;
сапарал - сумма тритерпеновых сапонинов;
рамнил - антрагликозиды крушины;
плантаглюцид - сумма полисахаридов подорожника.
I Измельчение растительного сырья
(аналогия с производством настоек и экстрактов).
II Экстрагирование действующих веществ из растительного сырья.
Экстракцию осуществляют всеми известными методами, но наиболее часто используют ступенчатую мацерацию, периодическую противоточную экстракцию в батарее перколяторов, циркуляционную экстракцию. При выборе экстрагента уделяют большое внимание его избирательности. Выбор наиболее избирательного экстрагента обеспечить лучшую очистку суммы действующих веществ.
адонизид - экстракция осуществляется смесью хлороформ : спирт (95:5).
лантозид - 24% спирт
ликвиритон - 96% спирт
фламин - 50% спирт
эрготал - р-р НСl
раунатин - 10% р-р СН3СООН
плантаглюцид - холодная вода
III Последовательная очистка суммы действующих веществ от балластных
Методы и приемы разнообразны. Общее правило состоит в применении осторожных, мягких методов обработки сырья и вытяжки для удаления балластных веществ, не изменяя действующих.
IV Стандартизаця осуществляется химическими и биологическими методами
Подробнее остановимся на принципах очистки новогаленовых препаратов.
Фракциоированное осаждение - это осаждение балластных веществ специальными реагентами.
Например, 40% р-р ацетата свинца используется в производстве лантозида (наперстянка шерстистая). Этим реагентом осаждаются белки, дубильные вещества, сапонины в вытяжке, а гликозиды остаются в растворе. Удаляя образующийся осадок, мы освобождаем вытяжку от значительного количества балластных веществ.
Еще один пример, в производстве кордигита (наперстянка пурпурная) в качестве экстрагента используют 2,5% раствор той же соли в расчете, что осаждение балластных веществ будет проходить прямо внутри клетки растительного сырья.
Этот прием не требует специального аппаратурного оформления. Осаждение осуществляют в обычных аппаратах с мешалками, а затем отфильтровывают осадок обычно на нутч-фильтре, работающим над вакуумом.
Смена растворителя. (С этим приемом мы уже сталкивались при очистке вытяжек в производстве густых и сухих экстрактов).
Этот метод основан на различной растворимости балластных веществ в различных растворителях.
Например, при производстве адонизида первичная экстракция производится азеотропной смесью хлороформ : спирт (95:5), при этом в вытяжку кроме действующих веществ гликозидов, переходят и балластные вещества, липофильного характера (смолы, хлорофилл). При замене растворителя (хлороформа на воду) происходит осаждение балластных веществ - смол (они не растворимы в воде), в то время, как гликозиды, растворимые в Н2О, остаются в растворе.
Еще один пример. Экстрагирование сырья в производстве фламина осуществляют 50% спиртом, который наряду с флавоноидами также будет извлекать балластные вещества липидного характера, смолы. Поэтому, первичную вытяжку упаривают в вакууме до полного удаления спирта, а затем в горячем виде фильтруют от смол, выпадающих в осадок. Фильтрация в горячем виде раствора обусловлена плохой растворимостью флавоноидов в воде при комнатной температуре.
Аналогичная очитка имеет место при получении практически всех флавоноид-содержащих препаратов.
Хроматографическая адсорбция.
Этот метод основан на избирательной сорбции либо действующих, либо балластных веществ на поверхности адсорбентов. Адсрбция веществ на поверхности сорбентов происходит вследствие взаимодействия сил межмолекулярного притяжения в неполярных сорбентах и силами электрического взаимодействия в полярных адсорбентах.
Адсорбирующая способность зависит от природы вещества и адсорбента. Действует следующий принцип - подобное лучше сорбируется на подобном. Так на полярном сорбенте - полярные вещества, на неполярном - неполярные.
К неполярным сорбентам относят: уголь активированный, полиамидный сорбент. Уголь активированный имеет очень большую поверхность сорбции (так 1 г имеет поверхность 1300-1700 м). Уголь обычно добавляют к полярным растворам (например водным), для осветления. удаления красящих веществ.
Полиамидный сорбент (или капрон) с слоя, массой 15000-30000.
[NH2(CH2)5CONH(CH2)5CO-]n
Этот сорбент широко используется для очистки флавоновых гликозидов в технологии препаратов (ликвиритон, ликуразид). Флавоноиды сорбируются на колонке с полиамидным сорбентом из водного раствора, при этом балластные вещества нефенольного характера вымываются водой, а флавоновые гликозиды обычно разделяют и вымывают с колонки при помощи водных растворов спирта.
Так флавоноиды ликвиритона элюируют 20% спиртом, а ликуразид 50% спиртом.
Из полярных сорбентов, к которым относятся окись алюминия, силикагель, глины наиболее часто в технологии новогаленовых препаратов используют Al2O3 (1 г ~200 м2).
Например, при производстве препаратов адонизида, гиталена осуществляют сорбцию балластных веществ (пигментов) на окиси алюминия хроматографической, для этого окрашеную водную вытяжку с гликозидами фильтруют через слой Al2O3.
Аппаратурное оформление - использование колоночных вариантов и фильтры.
Экстракция жидкости жидкостью.
Очистка основана на различной растворимости действующих и балластных веществ и возможности распределения их между двумя несмеивающимися фазами.
Экстракция в системе ж - ж представляет собой диффузионный процесс, протекающий с участием 2-х взаимно нерасворимых жидких фаз, между которыми распределяется экстрагируемое вещество.
При выборе экстрагентов для проведения этого процесс, необходимо учитывать следующие моменты:
Экстрагенты (жидкости) не должны растворяться друг в друге, т.е. должны быть взаимно нерастворимыми или ограниченно растворимыми.
Жидкости должны отличаться по плотности, т.к. используют принцип шравитационного разделения.
Жидкости должны обладать избирательностью (растворять либо действующие, либо балластные вещества).
Коэффициент распределения веществ в системе ж - ж должен быть в пределах от 10 до 100.
Количественно равновесное состояние между фазами выражается с помощью коэффициента распределения, который численно равен соотношению концентрации экстрагируемого вещества в фазах.
,
где Сэ - концентрация в полученном экстракте
Св - концентрация в вытяжке
5. Экстрагенты должны быть дешевые, доступные, малотоксичные и т.д. (т.е. экономический фактор).
Какие аппараты используются для осуществления экстракции ж - ж
Самое простое аппаратурное оформление - это аппараты с мешалками. Но при интенсивном перемешивании на границе раздела фаз возможно образование стойкой эмульсии, т.к. в вытяжках из растений практически всегда содержатся ПАВ. Для отстаивания слоев жидкости требуется длительное время. По этой причине целесообразно использовать аппаратуру, в которой исключается интенсивное перемешивание. Примером такого аппаратурного оформления является батарея перфораторов.
В перфораторы 2, 3, 4 из мерника (1) заливают жидкость с большим удельным весом (ДХЭ, хлороформ) до уровня штуцеров (5). Перфораторы имеют вмонтированные перфорированные грибки (9), доходящие до дна аппарата и перегородки перфорированные (6). Из мерника (7) подается с определенной скоростью водная вытяжка (или жидкость с меньшим удельным весом). Проходя через грибок вытяжка дробится на капли, которые в силу меньшей плотности поднимаются в верхнюю часть аппарата, встречая на своем пути перегородки, которые также способствуют дроблению жидкости на капли. Таким образом создается необходимая поверхность контакта фаз и происходит активный массообмен.
Капли вытяжки, содержащий концентрированный раствор действующих веществ стремятся отдать растворенное вещество в окружающую среду (столб тяжелой жидкости большой высоты, не содержащей растворенного вещества). Благодаря большой разности концентрации этот процесс идет активно.
Выходя на поверхность, несколько обедненная гликозидами, вытяжка попадает в патрубок (5) и направляется в перфорированный грибок следующего перфоратора (3), где снова встречается свежий экстрагент и т.д.
Таким образом, вытяжка проходит через батарею перфораторов постепенно теряя и оставляя в тяжелой жидкости, содержащиеся в ней ранее гликозиды.
Полнота истощения вытяжки зависит от числа перфораторов и скорости движения вытяжки, батарея состоит из 6-18 перфораторов.
ДИАЛИЗ И ЭЛЕКТРОДИАЛИЗ
иализ основан на свойствах молекул биполимеров, имеющих большие размеры, не проходить через полупроницаемые мембраны, в то время, как вещества с меньшими размерами молекул проходят через них довольно свободно. Для диализа используют пленки желатина, целлофана, коллодия, нитроцеллюлозы. Процесс диализа протекает обычно довольно медленно, он ускоряется при повышении температуры, увеличении площади диализа и приложении электрического тока.
В последнем случае наблюдается явление электродиализа, которому подвержены в основном вещества, распадающиеся на ионы.
Простейшая установка для электродиализа состоит из ванны, разделенной двумя полупроницаемыми перегородками на три отсека. В крайние отсеки опущены катод и анод, в средний отсек наливается диализируемая вытяжка. Клапаны под действием электрического тока двигаются через полупроницаемые перегородки к аноду, анионы - к катоду. В среднем отсеке остаются вещества, которые не проходят через полупроницаемые перегородки. В процессе работы периодически или непрерывно производится отвод вытяжки, растворов продиализированного вещества.