9. Драже. Гранулы. Характеристика, номенклатура, оценка качества. Технологическая схема производства. Правила gmp в производстве нестерильных глс.

Драже – твердая дозированная ЛФ для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку). Драже имеют шаровидную форму, масса 0,1 – 0,5г. В виде драже выпускают трудно таблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус лекарственного вещества, уменьшить их раздражающее действие, предохранить от воздействия внешних факторов. Однако в этой ЛФ трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобождение лекарственных веществ. Драже не рекомендуется детям. Учитывая выше изложенное, эта ЛФ не относится к перспективным.

Технология: промышленное производство драже осуществляется в дражировочных котлах (обдукторах). Процесс получения драже аналогичен технологии покрытия таблеток дражировочными оболочками. В качестве вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, пшеничную муку, магния карбонат, этилЦ, ацетилЦ, NaKМЦ, тальк, гидрогенизированные жиры, кислоту стеариновую, какао, шоколад, пищевые красители и лаки.

Гранулы (сахарная крупка) просеивают через сито с расчетом, чтобы в 1 г их содержалось около 40, загружают во вращающийся котел и производят последовательное наращивание до тех пор, пока не израсходуются все материалы.

Обдуктор представляет собой вращающийся котел овальной формы, укрепленный на наклонном валу. Скорость вращения котла от 20 до 60 об/мин. Загрузка обдуктора должна составлять 1/5 – 1/6 объема. При большей загрузке таблетки могут разрушаться под тяжестью вращающейся массы, при меньшей истираться за счет интенсивного перемешивания внутри котла.

Для нанесения каждого последующего слоя поверхность драже увлажняют сахарным сиропом и равномерно обсыпают сначала мукой, а через несколько минут – магния карбонатом. После 25 - 30' в котел подают профильтрованный воздух, подогретый до t = 40 - 50ºC. Масса высыхает через 30 – 40 мин. Операцию повторяют 2 – 3 р.

Готовят тестообразную массу, состоящую из муки и сиропа сахарного (1 кг муки на 2 л сиропа), сюда добавляют лекарственные вещества.

Поливают послойно, обсыпают магия карбонатом. Подают горячий воздух на 30-40 мин. Операцию повторяют 2 – 3 раза.

В конце процесса котел вращают без наращивания и получают драже с блестящей гладкой поверхностью. Для глянцевания добавляют воск.

Гранулы.

Это ЛФ в виде крупинок круглой или цилиндрической формы, содержащая смесь лекарственных и вспомогательных веществ (сахар, лактозу, крахмал, глюкозу, тальк и др.). Их легко проглотить, это дает возможность применять их в педиатрической практике.

10. Желатиновые капсулы. Характеристика, классификация, номенклатура, оценка качества. Технология, оборудование для производства капсул.

Капсулы ( от лат. Capsula – футляр, оболочка, коробочка) – дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку. Чаще они предназначаются для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и других способов введения.

В желатиновых капсулах можно отпускать индивидуальные лекарственные препараты, не подвергая их влажной грануляции, тепловому воздействию, давлению, как это имеет место в производстве таблеток. По этой причине они оказались особенно пригодными для отпуска антибиотиков. Желатиновые капсулы удобны для отпуска красящих и пачкающих веществ. Оболочка их желатины предохраняет лекарство от воздействия воздуха, света, влаги, пыли, механических внешних воздействий, колебаний температуры. Капсулы могут быть окрашены в разные цвета, быть прозрачными и непрозрачными. Желатиновые капсулы весьма перспективны в педиатрии, так как позволяют скрыть горький вкус лекарства, его неприятный запах и т.д. Желатиновые капсулы легко растворимы, проницаемы для пищеварительных соков, и фармакологическое действие лекарственных веществ проявляется быстро (в среднем через 4-5 мин.). При автоматическом способе заполнения капсул обеспечивается высокая точность дозирования помещаемых в них лекарственных веществ. Путем введения в состав желатиновых стенок вспомогательных веществ, их дубления ил покрытия специальными пленками удается получать капсулы с различной скоростью высвобождения и локализацией действия лекарственного вещества. Помимо приема внутрь, ряд лекарственных средств - порошков, эмульсий, суспензий, растворов – назначается в капсулах для ректального и вагинального введения. В желатиновых капсулах можно отпускать все вещества, не вступающие во взаимодействие с глицерином и желатином и не растворяющие желатин.

Недостатком желатиновых капсул является их высокая чувствительность к влаге. Это требует соблюдения определенных условий их хранения. Другой недостаток желатиновых капсул – прекрасная среда для размножения микроорганизмов – предотвращается добавлением в массу консервантов: нипагина (0,4%), нипазола (0,4%), сорбиновой кислоты (0,1-0,2%), -нафтола (0,06%) и др.

Консистенция капсул зависит от соотношения трех основных компонентов студня: желатина, глицерина и воды. Глицерин может частично заменяться другими пластификаторами – сорбитом, сахарным сиропом, раствором гуммиарабика.

В зависимости от формы и плотности стенок капсулы делят на несколько групп: Эластичные (мягкие) желатиновые капсулы, Обыкновенные (твердые) желатиновые капсулы, Твёрдые желатиновые капсулы с крышечками, Желатиновые перлы (жемчужины).

ТИПЫ КАПСУЛ: Различают два типа капсул: твердые, с крышечками (Capsulae durae operculatae) и мягкие, с цельной оболочкой (Capsulae molles).

Для получения капсульной оболочки используют желатин, воду, а также различные вспомогательные вещества (глицерин, сорбит, сахар, двуокись титана, кислотный красный 2С, тропеолин О, метабисульфит натрия или калия, нипагин и др.), разрешенные к медицинскому применению.

Содержимое капсулы может состоять из одного и более лекарственных веществ, разрешенных к медицинскому применению и указанных в частных статьях.

Содержимое капсулы может быть твёрдым, жидким или пастообразным.

Капсулы должны иметь гладкую поверхность без повреждений и видимых воздушных и механических включений.

Твердые желатиновые капсулы отличаются от мягких лишь тем, что стенки их более плотны и не столь эластичны. В состав твердых капсул входит больше желатина и меньше жидких веществ (иногда совершенно не берут глицерина). По величине они меньше мягких, обычно их объём колеблется от 0,1 до 0,6 мл. Методы приготовления и хранения их такие же, как и мягких капсул. Предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно проходить одна в другую, не образуя зазоров, иногда за счет специальных канав и выступов для обеспечения “замка”.

Желатиновые капсулы с крышечками имеют цилиндрическую форму и состоят из двух половинок, из которых капсула большего диаметра служит крышкой. Более тонкую часть наполняют лекарственным веществом (например, порошком, экстрактом). По своей величине такие капсулы делятся на семь номеров, причем наиболее ходкими являются первые четыре. Последние три номера почти не применяют. Д.б.: упругими и нехрупкими, прозрачными и не содержать воздушных пузырьков, натеков и механических загрязнений. Концы цилиндров должны быть округлыми и гладкими. Изготовляют двумя способами: 1) из расплавленной массы; 2) штамповкой из желатиновой пленки. По первому способу капсулы сначала изготовлялись только из желатина и воды, но такие капсулы пи хранении в сухом месте высыхают и при сжатии пальцами растрескиваются. Для придания большей эластичности к водному раствору желатина стали добавлять 0,2% глицерина. После этого капсулы стали менее подвержены действию сухого воздуха и ломкость их значительно снизилась. При добавлении к массе 2% сахара по отношению к желатину капсулы становятся более прозрачными.

Производство этих капсул в общих чертах такое же, как и мягких. Набухший желатин растапливают, процеживают, продолговатые формочки смазывают маслом, охлаждают и обмакивают в расплавленную массу. Но при этом формочки с массой не охлаждают, а высушивают сначала при 22-24ºС, а потом температуру доводят до 40ºС. Такие высохшие капсулы нельзя снять с формочки. Поэтому их помещают в увлажненную камеру, где желатиновая пленка немного набухает, чем облегчается снятие. Снятые капсулы подвергаются отбраковке, обрезают ножницами по требуемой длине. На крупных производствах отмеривание медикамента и наполнение им капсул производят с помощью специальных автоматов. Уже разработана автомата для производства капсул с крышечками. В этом автомате все операции от начала до конца механизированы.

По второму способу капсулы с крышечками изготовляют штамповкой из желатиновой пленки. Делается это так: желатиновую пленку накладывают на формочку, состоящую из пластины с большим количеством отверстий; при помощи штампов пленка вдавливается в отверстия, и полученную при этом капсулу срезают.

Желатиновые перлы, или жемчужины – это небольшие твердые желатиновые капсулы круглой или овальной формы. Массу для производства перлов готовят так же, как и для обычных желатиновых капсул. Обычно её варят в специальных котлах. Затем расплавленную массу разливают в кюветки с низкими краями. Нижняя сторона кюветок должна быть совершенно гладкой, а толщина слоя - равномерной и строго нормированной. Отвердевшую и хорошо высушенную желатиновую пленку перекладывают на формовочную пластинку, на верхней стороне которой имеется большое количество углублений в виде полушарий или полуэллипсоидов. При нагревании формовочной пластинки желатиновая пленка размягчается и заполняет тонким слоем углубления, образуя половину капсулы. Эти углубления заполняют порошком или жидкостью. Затем на первую пленку накладывают вторую, а на вторую пленку – вторую пластинку с такими же отверстиями, как и в первой. При этом углубления должны точно совпасть друг с другом. Обе пластинки скрепляют между собой и поворачивают так, чтобы нижняя стала верхней, а верхняя – нижней. Под влиянием тяжести жидкости или порошка вторая нагретая пленка прогибается, а первая – теперь верхняя – вследствие эластичности стягивается. В таком виде пластины или пленки помещают под пресс. При максимальном сжатии металлические пластинки сильно сдавливают желатиновую массу, так что обе пленки склеиваются и по краям углублений срезаются. После разъединения металлических пластинок из них выпадают готовые капсулы, которые, в отличие от обыкновенных, имеют по окружности небольшую кромку. Кроме того, внутри них нет воздушной полости. Перлы отличаются прочностью, их после хорошей сушки можно сохранять в стеклянных банках.

Капсулы, растворяющиеся в щелочной среде. Для того чтобы сделать желатиновые капсулы нерастворимыми в кислой среде желудочного сока и растворимыми – в щелочной среде кишечника, их обрабатывают парами формальдегида или водным его раствором. Однако такие капсулы должны быть использованы в течение 3-4 дней, ибо они постепенно теряют растворимость не только в кислой среде, но и в щелочной, т.е. проходят весь желудочно – кишечный тракт целыми.

Мягкие желатиновые капсулы. Различают 3 вида мягких желатиновых капсул, отличающихся друг от друга относительной твердостью оболочки: мягкие, полумягкие, полутвердые. Мягкие капсулы обычно имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами и бывают различных размеров, вместимостью до 1,5 мл, со швом или без шва. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарственные вещества.

Изготовление мягких желатиновых капсул производится тремя способами: погружением, прессованием и капельным способом.

Производство желатиновых капсул состоит из следующих основных стадий: приготовление желатиновой массы, получение оболочек – формирование капсул, их наполнение, покрытие капсул оболочками, контроль качества. В процессе изготовления капсул отдельные стадии могут совмещаться.

1. Приготовление желатиновой массы - желатиновая масса во многом определяет качество капсул. Главными составными частями массы являются желатин, глицерин и вода в разных количествах в зависимости от вида капсул. Для твердых капсул масса содержит небольшое количество глицерина ( до 0,3%), для мягких – его количество увеличивается до 20-25%. В состав массы могут входить различные вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению, такие как пластификаторы, красители, ароматизирующие вещества, консерванты. Применяют в качестве пластификаторов: сорбит, полиэтиленсорбит (3-15%) с оксиэтиленом (4-40%), гексантропол и др. В качестве красителей используют: титана двуоксид (белый цвет), аморант кислый, эритрозин (красный), тартразин (жёлтый), индиготин (синий). Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят консерванты: калия метабисульфит (до 0,2%), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05-0,1%), кислоту салициловую (до 0,12%), нипагин и нипазол в соотношении 7:3 (0,1-0,5%). Желатиновую массу готовят в чугунно-эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25-30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и подводкой вакуума. Для получения устойчивой в отношении бактерий и плесени массы инвентарь и производственные помещения подвергают два раза в месяц дезинфекции, а аппараты после каждой загрузки пропаривают острым паром в течение 1 ч. В зависимости от вида капсул, свойств капсулируемых препаратов определяется состав и метод получения желатиновой массы: 1) с набуханием желатина; 2) без набухания. 1) Желатин в реакторе заливают водой (температура 15-18 С) на 1,5-2 ч, затем расплавляют его при температуре 45-75С (в зависимости от концентрации желатина) при перемешивании в течение 1 ч, далее добавляют консерванты и другие необходимые вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5-2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при температуре 50 или 60 С (в зависимости от концентрации желатина) для стабилизации 2,5-3 ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости. Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и применяется обычно для получения капсул методом штампования. 2) В воде, нагретой в реакторе до 70 – 75 С, растворяют последовательно консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5-3 ч при температуре 45-50  С. процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования при постоянной температуре.

2. Получение оболочек – формирование капсул: Существуют 3 метода получения желатиновых капсул: “погружение”, капельный, прессование (штампование). Метод погружения состоит в том, что в термостатируемую ёмкость с подготовленной желатиновой массой погружают металлические формы-штифты (оливы), разной величины и формы, укрепленные на раме, которые поднимают с одновременным вращением для равномерного распределения на них массы и проводят по конвейеру через кондиционированные сушилки. Образовавшиеся капсулы подрезают, снимают их половинки – корпус и крышечку и затем комплектуют. При получении мягких капсул желатиновую оболочку охлаждают, снимают с форм, наполняют масляными растворами или суспензиями лекарственных веществ и запаивают. Все эти процессы механизированы и осуществляются на капсульных машинах различного типа, которые отличаются формой рам-держателей со штифтами, их количеством, механизмами устройства. Капельный метод получения желатиновых капсул основан на одновременном образовании желатиновой оболочки и заполнении её дозой лекарственного вещества. Полностью автоматизированный процесс впервые предложен голландской фирмой “Globex”, его принцип работы сводится к следующему. Маслообразный препарат из резервуара с автоматическим поддержанием температуры поступает в дозирующее устройство, откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой в жихлерный узел, где происходит формирование капель. С помощью пульсатора капли отрываются и поступают в охладитель, представляющий циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемещения капсул, которые в готовом виде поступают в сосуд, заполненный охлажденным (+4С) маслом оливковым или парафином жидким. Подача охлажденного масла к пульсатору и охладителю происходит с помощью системы насосов. Капсулы промывают водой и сушат в специальной камере. Метод характеризуется высокой производительностью (28-100 тыс./ч), точностью дозирования лекарственного вещества (3%), гигиеничностью, прочностью, выпуском капсул хорошего внешнего вида. Недостатки метода связаны с возможностью применения капсулируемых веществ с плотностью, близких к маслу. Поэтому капельный метод применяется главным образом для капсулирования жидких веществ: витаминов А, D, Е, К, раствора нитроглицерина и др.

Метод прессования (штампования) заключается в получении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы, используя несколько типов машин. На машинах типа KS4 (ФРГ) желатиновую ленту, полученную из желатино-глицериновой массы, отвердевшую и высушенную, помещают на нижнюю часть матрицы, внутрь которой поступает горячая вода (45-55С). Лента слегка расплавляется и заполняет углубление матрицы, в которое поступает лекарственное вещество. Сверху накладывают вторую желатиновую ленту и накрывают верхней матрицей. Обе матрицы соединяют и помещают под пресс, где вырезают капсулы со швом по периметру. Машины малопроизводительны и в настоящее время заменяются другими. Предложили горизонтальный капсульный пресс заменить двумя противоположно вращающимися барабанами, снабженными рядами винторезных матриц. Две непрерывные желатиновые ленты накладываются на вращающиеся барабаны с противоположных концов, по мере того как винторезные формы совмещаются, производится наполнение капсул жидкими или пастообразными лекарственными веществами, через клинообразное устройство образовавшиеся капсулы вырезаются и выталкиваются в охлаждающие ёмкости. Эти машины высоко производительны (до 20 тыс./ ч.) и отличаются высокой точностью дозирования (1%). В настоящее время внедрены автоматы следующих поколений. На Горьковском химико-фармацевтическом заводе для получения мягких желатиновых капсул действует автоматическая линия SS-1 фирмы “Leiner” (Англия). Процесс получения капсул на линии заключается в следующем: желатиновая масса из термостата, имеющего нагревательный элемент с терморегулятором и циферблатным термометром, самотеком поступает по двум обогреваемым шлангам в правый и левый распределительные бункеры с нагревательными элементами и затворами. Режим работы нагревательных элементов задается на пульте управления. Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации регулируется подъемом или опусканием зазора и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины. Барабаны желатинизации охлаждаются воздухом, поступающим от кондиционера. Температура и относительная влажность воздуха регулируются задающим устройством и контролируются термометром, скорость движения –заслонкой. Желатиновая масса выливается на охлажденный вращающийся барабан, застывает на нем в виде ленты, которая поступает на узел для нанесения на обе ее стороны парафина жидкого (для лучшего скольжения). Каландровыми валками желатиновые ленты протягиваются между инъекционным сегментом и двумя вращающимися навстречу друг другу штамповочными валками. Инъекционный сегмент имеет нагревательные элементы, режим работы которых задается на пульте управления. На цилиндрических штамповочных валках помещены матрицы с выступом. При прохождении между нагретым инъекционным сегментом и валками ленты нагреваются. При подаче лекарственного вещества из питательного бункера с помощью дозаторного насоса ленты вдавливаются в матрицы, одновременно под давлением выступов получают половинки капсулы, которые склеиваются между собой горизонтальным швом. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы. Капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24С и относительной влажности 20-35%, а затем в тоннельной сушилке в течение 12-18 ч до содержания влаги не более 10%.

3. Наполнение капсул - для наполнения твердых разъемных желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс./ ч) и точностью дозирования 2-5%. В зависимости от текучести и зернистости фасуемого лекарственного вещества автоматы строятся со шнековыми, тарелочными, поршневыми, вакуумными или вибрационными дозаторами. В автоматах MG-2 (Италия) закрытые капсулы засыпают в бункер, из которого они поступают в блок питания и ориентации, имеющий 20 питательных трубок, расположенных по окружности. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются лекарственным веществом, закрываются и заклеиваются, а затем передаются для очистки снаружи от лекарственных веществ и полировки.

ПОКРЫТИЕ КАПСУЛ ПЛЕНОЧНЫМИ ОБОЛОЧКАМИ

Нанесение оболочек на желатиновые капсулы преследует следующие цели: предотвращение прилипания капсул к упаковке, рукам и т.д. при увлажнении желатиновой оболочки капсул во влажном климате, руками, случайно и т.д. Обеспечение постоянного и равномерного блеска (при хранении непокрытые капсулы тускнеют); Окрашивание путем нанесения цветного покрытия на неокрашенные капсулы; Уменьшение прозрачности капсул со светочувствительными веществами; Защита оболочки капсулы от влажной окружающей среды; Надёжное заклеивание капсул с крышечками; Герметизация; Увеличение эластичности и механической прочности мягких желатиновых капсул; Обеспечение растворимости в заданном отделе ЖКТ. Указанные цели могут быть осуществлены нанесением плёночных покрытий стеариновой кислоты, ацетилированных моноглицеридов, поливинилацетата, ПЭГ-1540. Их нанесение осуществляется теми же методами, которые используются при нанесении пленочных покрытий на таблетки и драже. Основным требованием к растворителям, используемым для получения растворов пленкообразующих веществ, являются полное отсутствие способности к растворению или дублению желатинового корпуса капсулы.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА КАПСУЛ: При оценке качества капсул определяют среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость, растворение. При определении средней массы взвешивают 20 невскрытых капсул для определения их средней массы, затем каждую отдельно и сравнивают с ней. Отклонение не должно превышать 10%. Осторожно вскрывают те же 20 капсул, удаляют полностью все содержимое и взвешивают каждую оболочку. Для мягких капсул с жидким или пастообразным содержанием оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим подходящим растворителем с последующим его удалением на воздухе. Определяют среднюю массу содержимого и, если нет других указаний в частных статьях, ее отклонение от содержимого каждой капсулы не должно превышать 10%. В 2-х капсулах допускается отклонение до  25%. Если более 2, но не более 6 капсул имеют отклонения от средней массы в пределах 10-25%, то определяют содержание каждой из них и среднюю массу 60 капсул, взяв 40 дополнительно к первоначальному количеству. Не более 6 капсул из 60 могут иметь отклонения от средней массы более  25%.

Содержимое 20 или 60 капсул используют для количественного определения лекарственных веществ и других показателей, приведенных в частных статьях.

Определение однородности дозирования при содержании в капсуле 0,05 г и менее лекарственного вещества, испытание проводят согласно статье “Таблетки”, если нет других указаний в частных статьях.

Определение распадаемости и растворения проводят согласно статье “Таблетки”. Если нет других указаний в частных статьях, капсулы должны растворятся или распадаться в желудочно-кишечном тракте не дольше 20 мин. Серия считается удовлетворительной при растворении в воде не менее 75% действующего вещества (от содержания в лекарственной форме) за счет 45 мин, при перемешивании со скоростью 100 об/мин.

Упаковка должна быть плотно закрыта, предохранять от воздействия влаги. Хранение – в условиях, обеспечивающих стабильность в течение установленного срока годности. Как правило, капсулы хранят в сухом, прохладном месте.

Номенклатура лекарственных средств, производимых отечественной промышленностью в виде капсул, ежегодно расширяется и включает свыше 20 наименований: левомицетин, линкомицин, оксоциллин, масло касторовое, экстракт папоротника мужского, раствор витамина А маслянный, раствор витамина Е масляный, олиметин, бальзам Шостаковского (винилин), валидол, раствор нитроглицерина, препараты полиненасыщенных жирных кислот и др.

Хранят капсулы в упаковке, обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности, и если необходимо в прохладном месте.

11. Жидкие экстракты. Характеристика. Способы получения извлечений, очистка. Стандартизация жидких экстрактов, условия хранения.

По консистенции различают жидкие экстракты, густые экстракты и сухие экстракты.

Жидкие экстракты (Extracta fluida) – подвижные, концентрированные водно-этанольные извлечения из лекарственного сырья.

Для получения жидких экстрактов может быть использован ряд способов: перколяция, различные модификации метода реперколяции, противоточное периодическое экстрагирование в батарее экстракторов и др.

В случае приготовления жидких экстрактов из одной массовой части лекарственного сырья получают одну объемную часть экстракта.

Технология жидких экстрактов включает в себя следующие стадии:

- подготовка лекарственного сырья;

- подготовка экстрагента;

- экстрагирование биологически активных веществ их сырья;

- концентрирование разбавленной части извлечения из растительного материала;

- смешивание концентрированного и упаренного извлечений с добавлением необходимого количества соответствующего извлекателя;

- очистка извлечения;

- фасовка и упаковка.

Требуется отметить, что в зависимости от использованного метода экстрагирования биологически активных веществ из лекарственного сырья, возможно отсутствие стадий выпаривания и дальнейшего смешивания концентрированного и упаренного извлечений с добавлением необходимых количеств извлекателя.

12. Изготовление инъекционных растворов в заводских условиях. Проблемы чистоты и апирогенности. Стабилизация инъекционных растворов: физическая, химическая, микробиологическая.

Получение растворов проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом вкл бактерицидных ламп. Растворение осущ-ся в герметически закрываемых реакторах с паровой рубашкой и мешалкой. Схема технологии: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, стандартизация, фильтрование.

Требования, предъявляемые к инъекционным растворам.

Основные требования, предъявляемые к инъекционным препаратам, являются стерильность, апирогенность и отсутствие механических включений. По требованиям ГФ ХI – «должны отсутствовать механические примеси». Требования др. стран ограниченное количество невидимых невооруженным глазом частиц, поскольку в этих странах существуют приборы, позволяющие контролировать такие частицы.

Стерильность – полное отсутствие живых микроорганизмов и их спор.

Пирогены – продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому составу это ВМС липополисахаридной природы с М.м. до 8 •106. При введении раствора, содержащего пирогенны отличается повышенной температурой тела, а иногда и падение артериального давления, озноб, рвота, понос. Это термолабильность вещества, которое разрушается при температуре 250ºС в течение 30 минут. В производстве инъекционных препаратов от пирогеннов освобождаются различными физико-химическими методами – путем пропускания раствора через колонки с активированным углем, целлюлозой, мембранные ультрафильтры.

Обеспечение асептических условий производства инъекционных препаратов.

Здесь необходимо выделить несколько ключевых моментов: помещение, персонал, сырье, оборудование и чистота тары.

Производственное помещение – инъекционные препараты приготавливают в специальных, только для этих целей предназначенном помещении. Устройство этих помещений должно быть подчиненно главной цели – сведению к минимальной возможности загрязнений продукта, т.е. минимум мест скопления пыли, подача воздуха, контролируемой чистоты, поддерживание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми». По отечественным стандартам в «чистых помещениях» подпор воздуха должно быть 4 мм рт. ст. t = 23 ± 2ºС, относительная W = 30 – 40%. При W > 50% начинается коррозия металлических деталей, т.к. гигроскопические частицы на поверхности поглощают из воздуха столько влаги, что становятся инициаторами коррозии. При низкой относительной W на диэлектрических металлах может накапливаться статическое электричество, а следовательно, удерживают частицы пыли.

Стулья, столы в «чистом помещении» – из п/м и металлические ножки круглого сечения.

Уборка помещения – одно из важных мероприятий, по обеспечению чистоты. Цель уборки – сведение к минимальной механической и микробной загрязненности. Полностью уничтожить все микроорганизмы невозможно. Однако при тщательной и регулярной уборке реально достижение 2 класса чистоты, содержание микроорганизмов снижено на 40 – 60%. Остаются обычно непатогенные микроорганизмы, однако и их необходимо уничтожить, поскольку они инактивируют лекарственное вещество.

Однако продолжительное использование дезинфицирующего средства приводит к образованию устойчивости штаммов. Поэтому рекомендуется дезинфицирующее средство менять каждые 14 дней.

Воздух производственных помещений – наиболее значительный потенциальный источник загрязнения лекарств, поэтому его очистка является одним из ключевых вопросов технологической гигиены. Воздух подвергают контролю на участке розлива, участке охлаждения в туннеле, на накопительной смоле, рядом с оператором. 1 раз в квартал выполняют микробиологическое обследование асептической установкой для розлива: в 10000 ампул расфасовывают питательную среду и через 14 дней проверяют содержание ампул.

Обеспечение производственного помещения чистым воздухом. Эта проблема решается за счет использования систем вентиляции с ламинарным потоком по всей площади помещения. В помещения нагнетают через отдельно расположенные в потолке диффузоры тщательно отфильтрованный и кондиционированный воздух, удаляя его через обратные воздуховоды, расположенные у пола по периметру комнаты. Помещения с ламинарными потоками – это такие помещения в которых воздух подается по направлению к рабочей зоне через фильтры, занимающие всю стену или потолок, и удаляется через поверхность, противоположную входу воздуха. Ламинарный воздушный поток (ЛВП) определяется поток, в который вся масса воздуха в ограниченном объеме движется с одинаковым объемом вдоль параллельно линий потока.

Средняя скорость ЛВП 27,5 м/мин (0,45 м/сек). Различают вертикальные и горизонтальные ЛВП. Ламинарный поток уносит из комнаты все взвешенные в воздухе частицы, поступающие от любых источников (персонал, оборудование и др.). Для обеспечения требуемой чистоты воздуха в системах ВЛП и ГЛП применяются высокоэффективные фильтры типа НЕРА (Нigh efficiency particulate), в качестве фильтровального материала – стекловолокно. Фирма «НЕРА» задерживает механические и биологические частицы размером 0,3 мкм с эффективностью 95 – 99%, а абсолютные – частицы от 0,1 мкм с эффективностью 99,999%. В отечественной промышленности для окончательной очистки применяются ф. «ЛАИК».

Персонал . Оснащение производства ламинарными потоками и подача в помещение чистого и стерильного воздуха еще не решение проблемы «чистого помещения», т.к. работая в помещении персонал также является активным источником загрязнения. Поэтому желательно, чтобы в «чистом помещении» во время работы находилось минимальное количество людей.

В течение 1 минуты человек, не двигаясь, выделяет 100 тысяч частиц. Эта цифра возрастает до 10 млн. во время интенсивной работы. Среднее количество микроорганизмов, выделяемые человеком за 1 минуту достигает 1500 – 3000.

Поэтому защита лекарственных препаратов от загрязняемых источников, которыми является человек одна из основных проблем технологической гигиены.

Решается она благодаря личной гигиены сотрудников и применения технологической одежды. Персонал перед работой в асептических условиях проходит специальную подготовку и обучение – лекции, показ слайдов, практические занятия.

Подготовка к работе начинается с мытья рук. Обычно, руки моют мылом и щеткой с последовательным ополаскиванием водой. Затем руки дезинфицируют (спирт или спиртовые растворы дезинфицирующих средств). Люди с заболеваниями кожи или дыхательных путей, а также с повышенной потливостью и сухостью кожи к работе в асептических условиях не допускаются. Руки персонала после дезинфекции должны быть стерильными. Сушка рук – не теплым воздухом, а путем вытирания бумажными салфетками.

Важным вопросом является расположение помещения для подготовки персонала.

Технологическая одежда – максимально защищенный продукт от частиц, выделяемых человеком. Комплект технологической одежды – комбинезон прилегающего силуэта без карманов и ремней, головной убор, бахилы и резиновые перчатки. В одежде минимум швов, края заправлены внутрь. Ткань – минимум ворсоотделение, воздухопроницаемый, пыленепроницаемый, не накапливает статистическое электричество. Из полиэфирных, полипропиленовых и полиалкидных волокон. Отечественная - смесь лавсана с хлопком. Перчатки – хирургические, предварительно обработанные мылом, затем раствором силиконовой эмульсии (вместо талька) и стерилизации в автоклаве. Одежду меняют при каждом входе, защитную маску каждые 2 часа.

Сырье. Источником микробной загрязненности может быть и сырье. Стерилизованное фильтрование освобождает раствор от микроорганизмов, однако, эффективность фильтрования зависит от чистоты исходного раствора. Больше значение имеет температура хранения сырья. Так, при колебаниях температуры сухого сырья с сод. вл > 5% на герметичность упаковки образующей конденсат, который способен быстро размножать микроорганизмы.

13. Комплексная переработка растительного сырья (плодов шиповника). Получение сиропа шиповника, масла шиповника, каротолина.

Обилие ценных веществ в плодах шиповника является причиной того, что плоды подвергаются только комплексной переработке, в результате которой получаются:

1. Препарат аскорбиновой кислоты – сироп из плодов шиповника.

2. Концентрат с витаминами группы «Р».

3. Каротиноидный препарат – каротолин.

4. Концентрат витамина Е – масло из семян шиповника.

Масло шиповника – маслянистая жидкость бурого цвета с зеленоватым оттенком, горьковатого вкуса и специфического запаха. Масло из семян шиповника содержит ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, каратиноиды, токоферолы. Применяют наружно при трещинах (неглубоких) и ссадинах сосков у кормящих матерей, пролежнях, трофических язвах голеней, дерматозах и в клизмах при неспецифическом язвенном колите.

Описание технологического процесса

С целью комплексного использования лекарственного растительного сырья для приготовления масла шиповника используются семена, извлеченные из жома предварительной переработки плодов шиповника.

Семена шиповника (12 г берут для приготовления 45 мл масла) и помещают в марлевый мешочек, а затем бумажный патрон. Патрон с растительным материалом загружают в экстрактор типа «Сакслет» и заливают экстрагентом (хлористым метиленом) так, чтобы сырье было покрыто экстрагентом, но последний не должен доходить до уровня сифона. Настаивание осуществляют в течение 1-го часа. Затем начинают циркуляционную экстракцию, для чего в экстрактор типа «Сакслет» добавляют еще некоторое количество экстрагента с тем, чтобы извлечение через сифон перелилось в испаритель, который обогревается с помощью водяной бани. Пары экстрагента поступают в холодильник, конденсируются, снова направляются в экстрактор на сырье, накапливаясь до уровня сифона и затем происходит слив в испаритель. Такие циклы повторяют 5-6 раз. Полученную вытяжку переносят в колбу Вюрца для отгонки экстрагента до уровня кубового остатка (равного 3 мл.) Затем к кубовому остатку добавляют равное количество подсолнечного масла и продолжают отгонку в вакууме до полного удаления хлористого метилена. Полученный масленный концентрат смешивают с основным количеством подсолнечного масла, отстаивают, фильтруюь при необходимости (через двойной слой марли) и оформляют полученный продукт.

Каротолин – витаминный препарат, представляющий собой масляный экстракт из плодов шиповника. В состав препарата входит жирорастворимый комплекс веществ: каротиноиды ( - каротины, ликопин и его производные), витамин Е (сумма токоферолов) и линолевая кислота.

Внешний вид препарата – масляный раствор оранжевого цвета. Вкус и запах, свойственный растительному маслу с экстрактивными жирорастворимыми веществами, содержащимися в шиповнике.

Фармакологические свойства препарата определяются наличием в них каротиноидов, витамина Е и линолевой кислоты.

1. Подготовка экстрагента.

2. Экстракция.

3. Фильтрация.

4. Обезвоживание.

5. Фильтрация от

6. Фасовка, упаковка, этикетирование.

Получение масла шиповника. Семена сушат, размалывают, экстрагируют хлористым метиленом. Хлористый метилен отгоняют, в кубовом остатке проводят вымораживание стеринов, которые отделяют центрифугированием, масло очищают этиловым спиртом, фильтруют от выпавшего осадка, спирт отгоняют.

Получение сиропа шиповника. Водную вытяжку отделяют от мякоти на рамном фильтр-прессе. Полученный сок подвергают ферментации для очистки от пектиновых веществ (8-10 часов закваской пектиназы), фильтруют на фильтр-прессе, концентрируют в вакууме. К полученному водному очищенному концентрату добавляют аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, сахар, воду и варят сироп.

Получение каротолина. Осадок мякоти с пресс-фильтра подвергают четырехкратной мацерации с горячим подсолнечным маслом; вытяжку отделяют от сиропа центрифугированием.

Каротолин обладает ранозаживляющим действием, репаративной в отношении кожи, слизистых. Применяется при трофических язвах, экземах.