28. Основные группы вспомогательных веществ, применяемых в производстве таблеток. Назначение, принцип подбора, влияние на качество и терапевтическую эффективность таблеток.

Наполнители - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (0,01 - 0001 г), обычно сильнодействующее вещество. В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозы, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат и др. Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность. Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители, связывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, красители.

Разрыхлители - вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие группы: а) вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью; б) улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению; в) обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования. К веществам, обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, относятся кислота альгиновая (ПС из бурых морских водорослей) и натриевая соль ее, амилопектин, МЦ, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, агар-агар (ПС из багряных морских водорослей), трагакант, ПВП. К веществам, улучшающим смачиваемость, относятся неионогенные поверхностно-активные вещества - твины. Твины способствуют образованию гидрофильных пор в таблетке, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2% от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению, всасывания некоторых лекарственных веществ. К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которых обусловлено не столько набуханием зерен, сколько увеличением пористости таблеток и созданием условий для проникновения в них жидкости. Газообразующие вещества: смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом применяются при получении "шипучих" таблеток. При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением СО2. В результате таблетки подвергаются механическому разрушению.

Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток. При сухом гранулировании добавляют небольшое количество связывающихся веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль. При влажном гранулировании существует правило: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающие вещества вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также оказывает влияние на выбор способа его введения. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные камеди (акация, трагакант), желатин, сахар ( в виде сиропов конц. 50 - 67%), крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты. Исследования показали, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества. Это относится к таким веществам, как крахмальный клейстер, Na КМЦ, полиэтиленоксид и желатин. Что касается ПВП, то увеличение его количества улучшает высвобождение лекарственного вещества. Это же можно сказать и про альгинат натрия. Следовательно, для каждого таблетируемого материала целесообразно подбирать оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества.

Вещества, способствующие скольжению. По своей природе скользящие вещества можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные вещества; б) порошковидные вещества.

а) парафин, гидрированные растительные жиры и масло-какао, добавляемые в количестве до 2%, стеараты кальция и магния, чистая стеариновая кислота (= 1%). б) тальк, крахмал и твин-80. Талька в гранулят добавляют не больше 3%, т.к. он действует раздражающе на слизистые оболочки. Порошкообразные вещества находят большее применение, чем жировые, поскольку последние отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. Порошкообразные скользящие вещества вводятся опудриванием гранулята. По своим функциям скользящие вещества делятся на 3 группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества.

Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом. Еще одна функция, которая которые выполняют скользящие вещества: снятие электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил. Эти вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Чем больше степень измельчения, тем больше поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть. Поскольку тальк и стеараты являются гидрофобными скользящими веществами, то они затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток не пролонгированного действия это нежелательно, т.к. при терапевтической дозировке лекарственных веществ медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови, поэтому снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их дисперсности позволяет улучшить качество готовой продукции.

Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, ядовитых. С этой целью используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина , который имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент - титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофилл, каратиноиды, окрашенные жиросахара.

29. Основные закономерности экстрагирования капиллярно-пористого сырья с клеточной структурой. Поверхностные явления, смачивание, набухание, растворение, осмос, диализ, десорбция, молекулярная и конвективная диффузия.

В капиллярно-пористых телах перенос вещества происходит по капиллярам в результате действия капиллярных сил, а также конвекцией и молекулярной диффузией. Преобладание того или иного механизма переноса определяется характером взаимодействия поверхности капилляра и переносимого вещества, а также величиной соотношения длины свободного пробега молекулы l и радиуса капилляра r. Если l<<r, то преобладающим является конвективный перенос, а если r имеет тот же порядок, что и l, то перенос вещества происходит преимущественно диффузией.

Массообменные процессы обратимы и всегда протекают в двух направлениях в прямом и обратном, т.е. как из фазы с большей концентрацией целевого компонента, так и из фазы с меньшим содержанием этого компонента. Процесс массообмена протекает до тех пор, пока не наступит динамическое равновесие, т.е. такое состояние системы, при котором количество молекул, перенесенное за единицу времени из одной фазы в другую, будет равным. Другими словами, будет достигнута равновесная концентрация целевого компонента при данных условиях температуры и давления. Для каждого конкретного случая равновесного состояния существует определенная зависимость между концентрациями целевого компонента в фазах. Процессы массопередачи характеризуются движущей силой, которая представляет собой отклонение от состояния равновесия и определяется через разность концентраций - рабочей и соответствующей ей равновесной в той же фазе.

Молекулярная диффузия происходит в газах, жидкостях, а также в твердых телах, в результате хаотического движения молекул. Если в системе имеются области с высокой и низкой концентрациями какого-либо вещества, то в указанных областях концентрации стремятся выравняться.

Кинетика такого переноса вещества подчиняется первому закону Фика, согласно которому:

(6.1)

где dG - количество вещества, кг;

- градиент концентрации, ;

dF - площадь массообмена, м²;

D – коэффициент молекулярной диффузии, м²/с;

d - время диффузии, с.

Коэффициент диффузии показывает какое количество вещества диффундирует через поверхность 1 м² в единицу времени 1 с при разности концентраций равной 1 кг/м³ на 1 м длины.

Молекулярная диффузия – процесс очень медленный и самостоятельно встречается достаточно редко, чаще в сочетании с конвекцией, т.е. в виде конвективной диффузии.

Конвективная диффузия Закон конвективной диффузии, открытый Щукаревым имеет вид:

, (6.2)

где  - коэффициент массоотдачи, характеризующий перенос вещества одновременно диффузией и конвекцией, м/с; с_г – концентрация целевого компонента на границе фазы, кг/м³;

с_я – концентрация целевого компонента в ядре фазы, кг/м³.

Коэффициент  показывает какое кол-во вещества передается от границы раздела фаз в объем (ядро) фазы (или наоборот) через 1 м² поверхности за 1 с, при разности концентрации равной 1 кг/м³.

30. Особенности заводского производства мазей. Аппаратура. Упаковка мазей. Правила GMP в производстве мазей.

Мази - мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. По типу дисперсных систем различают мази гомогенные (сплавы, растворы), суспензионные, эмульсионные и комбинированные, а в зависимости от консистентных свойств - собственно мази, пасты, кремы, гели и линименты. Для приготовления мазей используют разрешенные к медицинскому применению основы: липофильные - углеводородные (вазелин, сплавы углеводородов), жировые (природные, гидрогенизированные жиры и их сплав с растительными маслами и жироподобными веществами), силиконовые и др.; гидрофильные - гели высокомолекулярных углеводов и белков (эфиры целлюлозы, крахмала, желатина, агара), гели неорганических веществ (бентонита), гели синтетических высокомолекулярных соединений (полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, полиакриламида) и др.; гидрофильно - липофильные - безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами (сплав вазелина с ланолином или с другими эмульгаторами), эмульсионные основы типа вода/масло (сплав вазелина с водным ланолином, консистентная эмульсия вода/вазелин и др.) и масло/вода (в качестве эмульгаторов используют натриевые, калиевые, триэтаноламинные соли жирных кислот, твин-80) и др. В мази могут быть введены консерванты, поверхностно - активные вещества и другие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению. Мази изготовляют на основе, указанной в частных статьях. При экстемпоральном изготовлении мази в случае отсутствия указания в рецепте основу подбирают с учетом физико - химической совместимости компонентов мази. При отсутствии указаний концентрации лекарственного вещества следует готовить мазь 10%. Если мазь содержит лекарственные вещества списка А или Б, то указание их концентрации обязательно. Жирорастворимые лекарственные вещества предварительно растворяют в расплаве липофильной основы или в липофильных компонентах сложных основ. Водорастворимые лекарственные вещества растворяют в воде, являющейся составной частью мази, а затем смешивают с основой. При приготовлении мази на безводной основе лекарственные вещества растворяют в минимальном количестве воды, эмульгируют с равной массой безводного ланолина и смешивают с основой. Нерастворимые в основе лекарственные вещества предварительно измельчают в наимельчайший порошок, растирая с половинным количеством от массы лекарственных веществ предварительно расплавленной основы, если количество твердой фазы превышает 5%, или с жидкостью, близкой по составу к основе (вазелиновое или жирное масло, вода или глицерин), если количество твердой фазы менее 5%. Летучие вещества вводят в состав мазей в последнюю очередь при температуре не выше 40 град. С. При отсутствии указаний для глазных мазей применяют основу, состоящую из 10 частей безводного ланолина и 90 частей вазелина, не содержащего восстанавливающих веществ. Глазные мази должны быть стерильными. Определение размера частиц в мазях проводят согласно Приложению. Нормы размера частиц указывают в частных статьях. Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности, в прохладном, защищенном от света месте, если нет других указаний в частных статьях.

Texнoлoгия мaзeй - pacтвopoв

1. Пoдгoтoвкa ocнoвы

Pacплaвлeниe вaзeлинa или cплaвлeниe вaзeлинa c лaнoлинoм пpoвoдят в peaктope c мeшaлкoй и пapoвoй pyбaшкoй (поз. PJI) или в выпapитeльнoй чaшкe (пoз.ЧB) нa вoдянoй бaнe, пpи тeмпepaтype (60-80)°C;

2. Пpигoтoвлeниe мaзи

B pacплaвлeннoй ocнoвe пpи тeмпepaтype (50-60)°C пpи пepeмeшивaнии pacтвopяют лeкapcтвeнныe вeщecтвa. B cлyчae кaмфopнoй мaзи pacтвopeниe кaмфopы ocyщecтвляют пpи тeмпepaтype cплaвa вaзeлинa c лaнoлинoм, paвнoй (40-50)°C. Пpи пpигoтoвлeнии мaзи "БOM-БEHГE" pacтвopяют лeкapcтвeнныe вeщecтвa в cплaвe вaзeлинa c пapaфинoм, oxлaждeннoм дo 35°C, пepeмeшивaют.

3. Фacoвкa мaзи

Пocлe пoлoжитeльныx дaнныx кoнтpoля ocyщecтвляют фacoвкy мaзи в cтeклянныe бaнки, нa кoтopыe нaклeивaют этикeткy c yкaзaниeм нaзвaния пpeпapaтa нa лaтинcкoм и pyccкoм языкax, кoнцeнтpaции в пpoцeнтax, мaccы пpeпapaтa в гpaммax.

31. Оценка качества инъекционных растворов: количественное содержание действующих веществ, цветность, апирогенность, стерильность, значение рН. Контроль чистоты инъекционных растворов. Способы определения механических включений.

Количественное сод-е ДВ. Основные требования, предъявляемые к инъекционным препаратам, являются стерильность, апирогенность и отсутствие механических включений. По требованиям ГФ ХI - "должны отсутствовать механические примеси". Требования др. стран ограниченное количество невидимых невооруженным глазом частиц, поскольку в этих странах существуют приборы, позволяющие контролировать такие частицы. Стерильность - полное отсутствие живых микроорганизмов и их спор. Пирогенны - продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому составу это ВМС липополисахаридной природы с М.м. до 8 -106. При введении раствора, содержащего пирогенны отличается повышенной температурой тела, а иногда и падение артериального давления, озноб, рвота, понос. Это термолабильность вещества, которое разрушается при температуре 250oС в течение 30 минут. В производстве инъекционных препаратов от пирогеннов освобождаются различными физико-химическими методами - путем пропускания раствора через колонки с активированным углем, целлюлозой, мембранные ультрафильтры.

Стерилизация - имеет большое значение при создании условий асептики. ГФ ХI: Стерилизация - процесс умерщвления в объекте или удалении из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. Следующие методы стерилизации: Термические - паровой и воздушный; Химические - газовый и различными растворами; Фильтрованием; Радиационный.

Паровой - насыщенным водяным паром при температуре 120oС (Ризб = 0,2 МПа) рекомендуются для растворов лекарственных веществ. Время стерилизации - от физико - химических свойств препарата, объема раствора ( водные растворы). Объем в мл, Время в мин До 100 – 8, От 100 до 500 - 12 t = 120oС, От 500 до 1000 – 15. Жиры и масла - 2 часа при t = 120oС.

Фильтрованием - с помощью мембранных и глубинных фильтров для термолабильных веществ. Максимальный размер пор - Мембранные фильтры < 0,3мкм, Пред стерилизующим - один или 2 предфильтра с размером пор > 0,3 мкм. Керамические и фарфоровые размер пор - 3 - 4 мкм. Мембранные фильтры "Владипор" из ацетата целлюлозы типа МФА используют для очистки от мелких примесей и микроорганизмов растворов лекарственных веществ. МФА-3 (размер 0,25 - 0,35 мкм) и МФА (размер 0,35 - 0,45 мкм).

Контроль на мех-е вкл-я. На черном и белом фоне при освещении матовой лампочки в 60 Вт. На черном фоне опр-ся стеклянная пыль, волокна, на белом – цвет р-ра, отс-е мех вкл-й черного цвета и целостность стекла. Визуально-оптический метод – исп проекторы, увел-е линзы, поляризационный свет и т.д. Оптические м-ды – автоматическая регистрация фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света. Мембранно-микроскопические м-ды. Проточные м-ды. М-д мембранного фильтрования.

32. Пластыри: характеристика, классификация, технология, оценка качества. Горчичники. Трансдермальные терапевтические системы.

Пластыри - лекарственная форма для наружного применения, обладающая способностью прилипать к коже. Пластыри оказывают действие на кожу, подкожные ткани и в ряде случаев общее воздействие на организм. Пластыри могут быть в виде пластичной массы на подложке и без нее или в виде закрепленной на липкой ленте прокладки с лекарственными веществами. В состав пластырной массы в зависимости от назначения пластыря могут входить разрешенные к медицинскому применению натуральный или синтетический каучуки, их смеси, а также другие полимеры, жироподобные вещества, природные масла, наполнители, антиоксиданты и лекарственные вещества. Пластырная масса по внешнему виду представляет собой однородную смесь, плотную при комнатной температуре и размягчающуюся, липкую при температуре тела. Пластыри без лекарственных веществ в виде липкой ленты (лейкопластыри) используются для фиксирования повязок и других целей. Пластыри должны легко сниматься с кожи. Состав пластырей, показатели качества и методы их контроля описаны в частных статьях. Упаковка. Пластыри должны выпускаться в упаковке, предохраняющей их от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности. Хранение. В сухом, защищенном от света месте, если нет других указаний в частных статьях.

33. Пленочные покрытия таблеток: классификация, свойства. Вспомогательные вещества, способы нанесения, аппаратура.

Создаются на таблетках путем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (0,05 - 0,2мм) оболочка. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости делят на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия.

Водорастворимые покрытия защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, Na КМЦ и др. наносимые в виде водноэтанольных или водных растворов. Покрытия, растворимые в желудочном соке. Это пленки, которые защищают таблетки от действия влаги, но не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение 10-30мин). Относятся полимеры, имеющие в молекуле заместители основного характера, главным образом аминогруппы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бензиламиноцеллюлоза, парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлоза и др. Для покрытия используют растворы указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне.

Покрытия, растворимые в кишечнике. Они локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя его действие. Для получения покрытий используют ацетилфталилЦ, метафталилЦ, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака (природные ВМС) Для получения пленки используют указанные вещества в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, толуоле и др. растворителях, ХФИ (г. Санкт -Петербург) разработал технологию покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шеллака и ацетилфталилЦ. Для улучшения механических свойств пленок к ним добавляют пластификатор.

Нерастворимые покрытия - пленки с микропористой структурой. Представляют собой растворы этилЦ и ацетилЦ в этаноле, изопропаноле, ацетоне, толуоле, хлороформе, этилацетате и др. С добавлением пластификаторов. Механизм высвобождения лекарственного вещества: пищеварительные соки быстро проникают через поры нерастворимой оболочки и растворяют лекарственное вещество либо вызывают его набухание. В первом случае лекарственное вещество диффундирует через пленку в обратном направлении, во втором - происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом.

Методы нанесения пленочных покрытий. Нанесение пленочных покрытий осуществляется в дражировочных котлах, установках центробежного действия и в псевдоожиженном слое. Метод нанесения покрытий в псевдоожженном слое применяется для нанесения водных покрытий, поскольку дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса и процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Использование водных покрытий имеет ряд преимуществ: отпадает необходимость улавливания и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяется по поверхности таблеток. Для пленочных водных покрытий используют водные растворы оксипропилметплЦ, аммонийных солей шеллака и ацетилфталилЦ. Перед нанесением водных покрытий поверхности таблеток придают гидрофобность за счет нанесения слоя растительного масла. Аппарат для нанесения водного пленочного покрытия разработан ЛНПО "Прогресс". При невозможности использования водного пленочного покрытия применяется покрытие на основе органических растворителей. Для нанесения этих покрытий используют дражировочные котлы. Этот метод прост, отличается высокой производительностью при использовании покрытий на основе органических растворителей. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток удаляется пыль (с помощью воздушной струи или вакуума). Покрывающий раствор вводится в котел путем многократного разбрызгивания (с помощью установленной у отверстия котла форсунки). Для нанесения пленочных покрытий на основе органических растворителей применяется установка УЗЦ-25, имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации растворителя. Установка УЗЦ-25 работает следующим образом: в дражировочный котел, вращающийся от привода, загружаются подлежащие покрытию таблетки. Система изолируется. В сборнике готовится покрывающий раствор. Система трубопроводов заполняется азотом. Вентилятором азот подается в калорифер, где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел, омывает перемешиваемые таблетки, на которые с помощью распыливателя наносится покрывающий раствор. Азот с парам растворителя поступает в конденсатор, где растворитель конденсируется и собирается в сборнике. Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется многократно до полного покрытия таблеток. По окончании процесса производится разгерметизация кожуха дражировочного котла, для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с парами растворителя. Котел открывается, остаток парогазовой меси удаляется из котла местным насосом. Покрытие таблетки выгружаются путем наклона котла. Масса таблеток, загружаемых в котел, составляет 25 кг. Продолжительность цикла не более 4ч.