40. Хирургическое лечение. Абластика и антибластика.

Радикальное удаление первичной опухоли должно удовлетворять принципам абластики, антибластики, зональности, футлярности.

Абластика является основным принципом радикального хирургического лечения злокачественных новообразований, заключающимся в резекции пораженного органа в пределах здоровых тканей. К основным приемам абластики относятся в первую очередь исключение грубых манипуляций с пораженными органами и тканями, острая препаровка скальпелем или электроножом, предварительное лигирование венозных сосудов, смена инструментов и перчаток после удаления опухоли перед реконструктивным этапом, тщательный гемостаз, хорошее дренирование раны в послеоперационном периоде и т.п. При адекватном выполнении этих мероприятий значительно уменьшается риск попадания опухолевых клеток в рану, их имплантация в здоровые ткани и распространение по кровеносному руслу. Однако рассеивание некоторого количества злокачественных клеток в ране может происходить, несмотря на соблюдение правил абластики, поэтому обеспечение радикализма оперативного вмешательства должно включать комплекс антибластических мер.

Антибластика представляет собой ряд мероприятий, направленных на уничтожение и удаление оставшихся в операционном поле опухолевых клеток. К ним относятся: обильное орошение и промывание раны раствором фурацилина, 3 % раствором перекиси водорода, пред-, интра- и послеоперационное облучение операционного поля.

Принцип зональности базируется на знании особенностей местного распространения опухоли и ее метастазирования в регионарные лимфатические узлы.

Операции при злокачественных опухолях различных локализаций предусматривают удаление пораженного органа и клетчатки с лимфатическими узлами в зонах регионарного метастазирования.

41. Химиотерапия. Классификация препаратов. Механизмы действия.

Классификация противоопухолевых цитостатиков в зависимости от механизма действия:

1) алкилирующие агенты;

2) антиметаболиты;

3) противоопухолевые антибиотики;

4) антимитогенные препараты;

5) ингибиторы ДНК-топоизомераз I и II.

Алкилирующие агенты реализуют противоопухолевый эффект в отношении пролиферирующих опухолевых клеток независимо от периода клеточного цикла (т.е. не являются фазоспецифичными). Препараты этой группы повреждают макромолекулы (ДНК, РНК) путем реакции алкилирования, т.е. замещения атома водорода на алкильную группу. В результате образуются поперечные сшивки и разрывы ДНК, нарушающие процесс репликации, появляются дефектные нуклеотиды, возникают мутации и гибель клеток. При неизменной дозе цитостатика доля поврежденных клеток является постоянной. Помимо цитотоксического эффекта, алкилирующие средства оказывают мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие. К препаратам этой группы относятся производные хлорэтиламинов (мелфалан, циклофосфамид, ифосфамид) и этилениминов (тиотепа, альтретамин, имифос), эфиры дисульфоновых кислот (бусульфан), производные нитрозометилмочевины (кармустин, ломустин, стрептозоцин), комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), триазины (дакарбазин, прокарбазин, темозоломид). Алкилирующие агенты обладают широким спектром противоопухолевой активности, что позволяет использовать их в лечении практически всех чувствительных к лекарственной терапии злокачественных опухолей (лимфомы, рак молочной железы, яичников, бронхов, головы и шеи, пищеварительного тракта, головного мозга, герминогенные опухоли и т.п.).

Дозолимитирующей токсичностью для большинства из них является угнетение кроветворения, часто носящее стойкий и глубокий характер. Для цисплатина наиболее серьезным осложнением является развитие кумулятивной нефротоксичности, проявляющейся синдромом почечной недостаточности. Профилактика этой побочной реакции осуществляется назначением достаточной внутривенной водной нагрузки (до 5000 мл/сут) и мочегонных средств, а также постоянным контролем клиренса креатинина при использовании цисплатина. Следует также отметить дозолимитирующую токсичность оксалиплатина, выражающуюся в развитии острой (в течение 2 сут) и хронической сенсорной нейропатии (парестезии, дизестезии, гипестезии). Характерным осложнением терапии ифосфамидом и циклофосфамидом (в высоких дозах) является развитие геморрагического цистита вследствие повреждающего воздействия на слизистую оболочку мочевыводящих путей метаболита этих цитостатиков - акролеина. К профилактическим мероприятиям относятся водная нагрузка, стимуляция диуреза и назначение специфического антидота уромитексана (месны).

Антиметаболиты выступают структурными аналогами веществ, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот. Включение антиметаболитов в макромолекулу опухолевой ДНК приводит к нарушению синтеза нуклеотидов и как следствие к гибели клетки. Наибольшую цитостатическую активность они проявляют в отношении интенсивно пролиферирующих опухолевых клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла. Зависимость доза-эффект у антиметаболитов нелинейная; после достижения определенного уровня дальнейшее повышение дозы не сопровождается увеличением доли гибнущих клеток. Однако эта доля возрастает с увеличением времени воздействия, поскольку новые клетки успевают вступить в период S.

К препаратам этой группы относятся антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, эдатрексат, триметрексат), аналоги пиримидина (5-фторурацил, тегафур, капецитабин, цитарабин, гемцитабин), аналоги пурина (флударабин, меркаптопурин, тиогуанин), аналоги аденозина (кладрибин, пентостатин). Антиметаболиты широко применяются в лекарственной терапии больных раком пищевода, желудка и толстой кишки, головы и шеи, молочной железы, остеогенными саркомами.

Дозолимитирующая токсичность представлена угнетением кроветворения, мукозитом, диареей.

Противоопухолевые антибиотики являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Препараты этой группы действуют независимо от периода клеточного цикла и наиболее успешно применяются при медленно растущих опухолях с низкой ростовой фракцией. Механизмы действия противоопухолевых антибиотиков различны и включают подавление синтеза нуклеиновых кислот в результате образования свободных радикалов кислорода, ковалентного связывания ДНК, торможения активности топоизомеразы I и II.

Наиболее широко в клинической практике применяются доксорубицин, блеомицин, дактиномицин, митомицин, идарубицин. Наибольший спектр противоопухолевой активности демонстрирует доксорубицин, высокоэффективный в отношении рака молочной железы, сарком костей и мягких тканей, саркомы Юинга, лимфом. Дозолимитирующей токсичностью препарата являются угнетение кроветворения и развитие рефрактерной дилатационной кардиотоксичности.

Антимитогенные препараты: винкаалкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин) и таксаны (доцетаксел, паклитаксел), точкой приложения которых являются микротрубочки митотического аппарата. При этом механизм действия винкаалкалоидов заключается в денатурации тубулина, входящего в состав микротрубочек митотического веретена, что приводит к деполимеризации тубулина и остановке митоза. Механизм действия таксанов противоположен: они ускоряют сборку микротрубочек, но нарушают их деполимеризацию, приводя к образованию избытка дефектных микротрубочек. В результате клетки задерживаются в фазе митоза, их цитоскелет повреждается, и наступает гибель.

Дозолимитирующей токсичностью большинства антимитогенных цитостатиков являются угнетение кроветворения, периферическая нейропатия и аллергические реакции (для таксанов), паралитическая кишечная непроходимость (для винкристина). Препараты этой группы широко применяются для лечения больных раком молочной железы, яичников, бронхов, с герминогенными опухолями яичка.

Ингибиторы ДНК-топоизомераз I и II. Топоизомеразы представляют собой ферменты, устраняющие гиперспирализацию ДНК путем последовательного «разрезания» и «сшивания» ее цепей. При этом топоизомераза I взаимодействует с одной цепью ДНК, а топоизомераза II - сразу с обеими. Нормальное функционирование этих ферментов необходимо для осуществления процессов транскрипции, репликации и митоза. ДНК-топоизомеразы являются мишенями для целого ряда цитостатиков. Производные камптотецина (иринотекан, топотекан) ингибируют активность топоизомеразы I, эпиподофиллотоксины (этопозид, тенипозид) - топоизомеразы II. Это вызывает повреждение ДНК, приводящее к гибели опухолевой клетки. Ингибиторы топоизомераз I и II наиболее активны в G2- и М-фазах клеточного цикла.

Дозолимитирующей токсичностью иринотекана является развитие профузной диареи, для остальных ингибиторов топоизомераз - угнетение гранулоцитарного ростка кроветворения.

Показания к применению иринотекана - рак толстой кишки, топотекана - рак яичника, мелкоклеточный рак легкого. Этопозид с успехом применяется в лечении больных герминогенными опухолями яичка, лимфопролиферативными заболеваниями, раком легкого.