Глава 1 определение

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

• Бронхиальная астма (БА) - независимо от сте­ пени тяжести - является хроническим воспали­ тельным заболеванием дыхательных путей.

• Воспаление дыхательных путей вызывает их ги­ перреактивность, бронхиальную обструкцию и респираторные симптомы.

• В результате воспалительного процесса возни­ кает четыре формы бронхиальной обструкции: острый бронхоспазм, отек стенки бронха, хро­ ническая обтурация слизью и ремоделирование стенки бронха.

• Атопия, т.е. выработка избыточного количества антител IgE как реакция на воздействие аллер­ генов окружающей среды, является важнейшим идентифицируемым предрасполагающим фак­ тором развития БА.

• Отношение к БА как к воспалительному заболе­ ванию влияет на постановку диагноза, профи­ лактику и лечение.

При отсутствии должного лечения БА распознается по повторяющимся эпизодам бронхиальной обструкции, которые обычно обратимы либо спонтанно, либо под влиянием терапии¹. В зависимости от тяжести болезни затруднение дыхания сопровождается чувством нехватки воздуха, одышкой, свистящими хрипами, чувством стеснения в груди и кашлем. У не­которых пациентов признаком БА также является выделение мокроты, особенно после обострения или при хронической персистирующей форме. Важно различать хроническое наличие симптомов и рециди­вирующие обострения. БА является хроническим за­болеванием дыхательных путей, отражающимся в из­меняющихся по выраженности симптомах и бронхи­альной обструкции в течение определенного времени. Обострения БА (приступы или усугубления симптомов БА и функции легких) могут развиваться стремительно или постепенно. Однако в обоих случаях обострения могут быть тяжелыми и даже приводить к смерти при отсутствии эффективного лечения. Гораздо чаще симптомы менее тяжелы, а иногда они могут полно­стью отсутствовать.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Б ыло предпринято много попыток для определения БА в аспекте ее влияния на функцию легких - т.е. наличия бронхиальной обструкции, ее обратимости и гиперре­активности дыхательных путей¹. Однако эти попытки были малоэффективными из-за отсутствия понимания механизмов, вызывающих БА. Признание ключевой ро­ли лежащего в основе БА воспалительного процесса привело к более полноценному определению БА².

Основываясь на функциональных последствиях вос­паления дыхательных путей, рабочим определением БА является следующее:

Бронхиальная астма - это хроническое воспалитель­ное заболевание дыхательных путей, в котором иг­рают роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяю­щейся по своей выраженности бронхиальной обст­рукцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения. Ниже представлена детализация данного рабочего определения БА, базирующегося на лежащей в основе БА патологии воспаления дыхательных путей и его свя­зи с нарушением функции легких³. Такое видение БА су­щественно повлияло на постановку диагноза, профи­лактику и лечение. Лучшее понимание лечения БА было достигнуто после того, как была принята концепция персистенции хронического воспаления с различиями в выраженности воспаления, отражающими клиническую активность БА.

П АТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

До последнего времени больше всего информации по патологии БА было получено в результате посмертного

исследования тканей. При макроскопическом исследо­вании у пациентов, умерших от БА, наблюдаются ги­первоздушность легких, крупные и мелкие бронхи за­полнены пробками, состоящими из смеси слизи, сыво­роточного протеина, воспалительных клеток и детрита. При микроскопическом исследовании обычно наблю­дается выраженная инфильтрация просвета и стенок бронхов эозинофилами и лимфоцитами, сопровождаю­щаяся вазодилатацией, признаками увеличения микро-васкулярной проницаемости и разрушением эпителия (рис. 1-1)⁴. Трофические изменения, выявленные в ре­зультате посмертных исследований, включают гипер­трофию гладкой мускулатуры, образование новых сосу­дов, усиленное образование бокаловидных эпителиаль­ных клеток и отложение интерстициального коллагена под эпителием (утолщение базальной мембраны), т.е. изменения, которые могут являться результатом по­вреждения и могут приводить к ремоделированию стен­ки бронха. Таким образом, одновременно существует как острое, так и хроническое воспаление, которые не­равномерно распределены по бронхиальному дереву, включая самые мелкие бронхи (менее 2 мм в диаметре) и паренхиму⁵. Такое распространение воспаления тре­бует доставки ингаляционных лекарственных препара­тов в глубокие отделы респираторного тракта.

В большинстве прижизненных патологических ис­следований использовались эндобронхиальные био-птаты у больных с легкой формой заболевания. В целом результаты этих исследований ткани отражали то же, что и данные аутопсии. Однако исследования у пациен­тов с более тяжелыми формами БА как в острой, так и в хронической форме выявляют, что кроме эозинофилов и лимфоцитов появляются также и нейтрофилы, кото­рые могут играть дополнительную роль при более тяже­лых формах болезни⁶. Эти данные подтверждают более ранние исследования, которые говорят о преоблада­нии нейтрофилов в легких пациентов, внезапно умер­ших от БА⁷.

Взаимосвязь между патологическими изменениями и клиническими проявлениями трудно установить. Вви-

Hi

ду того что не существует достаточно надежных неинва- Р зивных методов определения степени воспаления ды- т< хательных путей при БА, клиницисты вынуждены пола гаться на суррогатные маркеры, как, например, содер­ жание эозинофилов в мокроте и содержание окиси азота в выдыхаемом воздухе. На протяжении длитель ного времени клиницисты признавали связь эозинофи лии мокроты и крови с БА⁸, хотя в некоторых частях све^ та, где паразитарные заболевания принимают форму эпидемий, эти тесты имеют ограниченную ценность, Применение фибробронхоскопии для лаважа и получе­ ния образцов ткани непосредственно из дыхательных путей предоставило наиболее убедительные подтверж дения связи нарушения функции легких со специфичес­ ким типом воспаления слизистой оболочки⁹. При всех формах БА имеются свидетельства вовлечения тучных клеток и эозинофилов в качестве ключевых эффектор- ных клеток воспалительной реакции клеток, что связано с их способностью вырабатывать широкий спектр пре- формированных или вновь генерированных медиато-^ве1 ров, действующих в дыхательных путях прямо и косвен-^H^J но через нейрогенные механизмы¹⁰. чтс

Применение иммунологических методов и методов молекулярной биологии привело к тому, чтоТ-лимфоци-чес ты стали считаться основными клетками в процессе уп-зин равления воспалительной реакцией путем высвобожде-^ни* ния многофункциональных цитокинов¹¹. Является лиС-nf модель активации Т-клеток, обнаруженная при БА, уни-тка кальной только для этого заболевания, пока не установ-пон лено, хотя другие типы заболеваний дыхательных путей,вет включая хронический бронхит и бронхоэктазы, также^ны> проходят с вовлечением лимфоцитов¹². Все большее*©^ значение придается выработке цитокинов «структурны>^тел ми» (конституциональными) клетками дыхательных пу-кол тей, включая фибробласты, эндотелиальные и эпители-^ты, альные клетки, как важному фактору в поддержании р&Ден акции воспаления¹³. Хотя наличие и количестве -воспалительных клеток в мокроте и их посредников е-Пит различных биологических жидкостях используется /уносо определения активности основного воспаления дыха'^НЬ|. тельных путей, в настоящее время не существует способе ! ба прямого измерения этого процесса, который мог бь^од применяться в обычной медицинской практике¹⁴. ПУ¹"'

В дополнение к мощным медиаторам, которые со^ал кращают гладкую мускулатуру дыхательных путей, уве-быт личивают микроваскулярное пропотевание, активиру*ун ют различные нейроны и стимулируют клетки, Bbipa6a*"^ex тывающие слизь, освобождается большое количеств!*¹"¹*' факторов, которые обладают способностью произво С дить структурные изменения в дыхательных путях ил1^гУ^Л|' привлекать воспалительные клетки, вызывающие поР^иС1 вреждение бронхиальной ткани. Особенно значимьн^ате является нацеленное воздействие этих процессов нГ°'^л реснитчатый эпителий, который, в свою очередь, слуМО™ щивается до слоя базальных клеток¹⁵. Более того, эп^ее телиальные клетки и миофибробласты, которые нахо Б дятся под эпителием, могут пролиферировать и, таки#^и с образом, формируют интерстициальный коллаген в обИР^е5 ласти lamina reticularis базальной мембраны. Такой oiPP^e£

вет и процесс восстановления повреждения объясняет наличие видимого утолщения базальной мембраны, что является характерным для БА¹⁶.

Накоплены подтверждения того, что другие трофи­ческие изменения, включая гипертрофию и гиперпла­зию гладкой мускулатуры дыхательных путей, возраста­ние количества бокаловидных клеток, увеличение под-слизистых желез и ремоделирование соединительной ткани дыхательных путей, также являются важными ком­понентами заболевания. Хотя многие медиаторы, от­ветственные за эти изменения в архитектуре дыхатель­ных путей, еще предстоит определить, роль цитокинов, хемокинов и факторов роста представляется действи­тельно важной. Эти факторы продуцируются большим количеством клеток, включая тучные клетки, лимфоци­ты, эозинофилы, базофилы, эпителиальные клетки, дендритические клетки и клетки гладкой мускулатуры.

Хемокины играют важную роль в пополнении воспа­лительных клеток в дыхательных путях. Лимфоциты, особенно те, которые способны вырабатывать цитоки-ны, закодированные в генном кластере IL-4 на хромосо­ме 5q (клетки Тп2), играют важную роль в направлении и поддержании воспалительного процесса дыхательных путей. Освобождение медиаторов и регулирование вос­палительного процесса при БА является сложным, из­быточным и самовоспроизводящимся процессом. Ри­сунок 1 -2 иллюстрирует некоторые взаимосвязи между механизмами воспаления и процессами ремоделирова-ния дыхательных путей при БА.

Однако еще не до конца понятно, какие факторы ре­гулируют переходы между острым воспалением, пер-систирующим заболеванием и ремоделированием ды­хательных путей или длительное существование како­го-либо из этих состояний. Понимание этих факторов могло бы стать очень важным вкладом в создание бо­лее эффективного лечения в будущем³.

БА у детей и взрослых зачастую обнаруживают в свя­зи с атопией, которая определяется как выработка чрезмерного количества иммуноглобулина Е (IgE), предназначенного для связывания аллергенов окружа-

ющей среды, таких как домашний клещ, белки живот­ных, пыльца растений и грибы¹⁷. Вследствие этого туч­ные клетки сенсибилизируются, и при их достаточной активации начинается воспалительный ответ. Атопия возникает у 30-50% популяции в развитых странах¹⁸ и часто не вызывает заболевания. Однако атопия, прояв­ляющаяся в нижних отделах дыхательных путей, являет­ся одним из серьезных факторов риска возникновения БА. При локализации в других органах это дает начало таким заболеваниям, как ринит, конъюнктивит, экзема (атопический дерматит) и пищевая аллергия.

У большинства пациентов, страдающих БА, заболе­вание начинается до 6 лет. Однако существует под­тверждение тому, что процесс сенсибилизации может начинаться in utero. Возникновение потенциальной ал­лергической сенсибилизации и возможность перехода в воспаление с появлением обструкции обусловлено влиянием многих факторов в ранний период жизни, включая вдыхание табачного дыма, вирусные респира­торные инфекции (особенно респираторно-синцити-альный вирус), диету, прием антибиотиков и сенсиби­лизацию к домашнему клещу (к домашней пыли) в воз­расте 1-2 лет. Регуляция этих процессов и причины последующего баланса или дисбаланса в выработке цитокинов еще не очень хорошо установлены, но изуче­ние этих процессов является очень важным для пони­мания механизмов воспаления дыхательных путей и ве­роятности развития процессов повреждения и восста­новления при БА¹⁹'²⁰.

В ЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПАТОЛОГИЕЙ

ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

И НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ

Гиперреактивность дыхательных путей и острая бронхиальная обструкция - два основных проявления нарушенной функции легких.

Гиперреактивность дыхательных путей

Важным компонентом БА, лежащим в основе неста­бильности состояния дыхательных путей, является по­вышение бронхоконстрикторного ответа на широкий спектр экзогенных и эндогенных стимулов. Было пред­ложено несколько механизмов для объяснения такой гиперреактивности дыхательных путей; однако доказа­но, что ключевым фактором является воспаление. Со­стояние гиперреактивности, при котором бронхи со­кращаются слишком легко и слишком мощно в ответ на многие провоцирующие факторы, иногда рассматри­вается как неспецифическое, но в действительности эти стимулы, которые часто применяются для ее выяв-

Рис. 1-3. Гетерогенность гиперреактивности дыхательных путей при БА
Высвобождение медиаторов	Нервы	Микрососудистое русло	Гладкая мускулатура
Аллерген
Физическая нагрузка, холодный воздух, дым
I
Аденозин
	NKA субстанция Р
Двуокись серы
| Фактор активации тромбоцитов (PAF)
	| Брадикинин
	| Простагландины
	Лейкотриены
		| Гистамин
		| Ацетилхолин |
		I
Напечатано с разрешения Dr. Stephen T. Holgate

ления, действуют через высокоспецифичные механиз­мы. Они могут классифицироваться как вызывающие бронхообструкцию напрямую, путем стимуляции глад­кой мускулатуры бронхов (например, метахолин и гис­тамин); действующие непрямым путем, высвобождая фармакологически активные субстанции из секретиру-ющих клеток, например тучных клеток (используя на­грузочные гипо- и гиперосмолярные стимулы), а также из немиелинизированных сенсорных нейронов (диок­сид серы и брадикинин); или сочетающие оба этих ме­ханизма (рис. 1-3, 1-4)²¹.

В лаборатории гиперреактивность дыхательных пу­тей может быть определена путем построения кривых стимул-ответ и описания их положения и формы, в корреляции с провоцирующей дозой или концентраци­ей вещества, вызывающего специфическое падение функциональных показателей, что обычно оценивается по объему форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ.,) или по наличию плато с определением концент­рации бронхоконстриктора, при которой оно появляет­ся (рис. 1-5)²².

Измерение гиперреактивности дыхательных путей стандартизовано для гистамина и метахолина, вводи­мых посредством вдыхания аэрозоля при спокойном дыхании²³ или с помощью применения ингалятора с регулируемой дозировкой²⁴. Хотя для измерения изме­нений в просвете дыхательных путей после раздраже­ния используются несколько различных тестов измене­ния функции легких, ОФВ₁ используется наиболее ши­роко, вместе с фиксацией кривой стимул-ответ, позволяющей определить провокационную концентра-

цию (или дозу) агониста. Провокационная концентра­ция снижает ОФВ₁ на 20% от исходного уровня (РС₂₀, или PD₂₀) и служит индексом бронхоконстрикторного ответа (см. рис. 1-5). Следует отметить, что точка на­чала падения бронхиальной проходимости зависит от используемого метода и исследуемой популяции и должна соответственно корректироваться²⁵.

Клинические последствия гиперреактивности дыха­тельных путей выражаются в изменении просвета бронхиального дерева как в течение дня, так и день ото дня (рис. 1-6)²⁶. Ночные и/или утренние симптомы с дневными отклонениями пиковой скорости выдоха (ПСВ) (которая хорошо коррелирует с ОФВ^ на 20% и более являются весьма характерными для БА. Возрос­ший базальный тонус дыхательных путей является следствием гиперреактивности дыхательных путей и лежит в основе бронхолитического теста для БА; возра­стание ОФВ, и ПСВ на 15% или более через 10-20 мин после ингаляции (3₂-агонистов короткого действия принимается в качестве диагностического критерия (рис. 1-7)²⁷. У пациентов со значительно сниженной исходной проходимостью дыхательных путей для опре­деления обратимости более важно рассматривать аб­солютное изменение объема, чем только процентное изменение²⁸.

Прием бронхолитиков помогает в диагностике, де­монстрируя обратимость обструкции потока воздуха только в том случае, если исходное значение легочной функции <80% от должного (или лучшего) нормального значения. У пациентов с исходно нормальной проходи­мостью дыхательных путей полезным является прово­цирующий тест для определения гиперреактивности бронхов, которая может сочетаться с БА (но не обяза­тельно определяющей ее наличие²⁵). Например, тест с физической нагрузкой с использованием стандартного 6-минутного протокола нашел конкретное применение при постановке диагноза БА, особенно у детей, у кото­рых 15% снижение ОФВ₁ или 20% снижение ПСВ от ис­ходного уровня, происходящее в течение 5-15 мин по­сле физической нагрузки, является диагностическим критерием (рис. 1-8)²⁹'³⁰. Существует мнение, что у детей ингаляция маннитола или аденозин-5-монофос-фата (АМФ), вызывающего бронхоконстрикцию, явля­ется более показательной для диагностики БА, чем провокация, производимая гистамином или метахоли-

НОМ³¹'³².

Взаимосвязь между гиперреактивностью дыхатель­ных путей, тяжестью БА и воспалительным процессом является неоднозначной. Хотя глюкокортикостероиды (ГКС) в целом улучшают симптомы БА и снижают прояв­ления воспаления дыхательных путей, присущее им влияние на реактивность дыхательных путей не всегда полностью восстанавливает последствия патологичес­ких изменений до нормального уровня. Не установлено, говорит ли персистенция гиперреактивности дыхатель­ных путей о том, что структурное ремоделирование ды­хательных путей может способствовать ее поддержа­нию. Однако у многих детей по мере их взросления нор­мальная реактивность³³ восстанавливается.

Бронхиальная обструкция

Повторные эпизоды обструкции при БА имеют четыре формы. Каждая из них связана с воспалительной реак­цией в бронхах (рис. 1 -9).

Острая бронхоконстрикция. Механизм острой брон-хоконстрикции различается в зависимости от раздра­жителей. Аллергениндуцированная острая бронхокон­стрикция возникает из-за опосредованного IgE высво­бождения медиаторов из тучных клеток, включая гистамин, простагландины и лейкотриены, которые вы­зывают спазм гладкой мускулатуры бронхов³⁴. Эта ре­акция, иногда рассматриваемая как ранняя астматичес­кая реакция, составляет основу бронхоконстрикции при

контакте с аэроаллергенами. БА, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), также связывается с высвобождением медиа­торов (особенно лейкотриенов), хотя точный механизм этого до сих пор не объяснен³⁵"³⁷.

Острая бронхоконстрикция может также возникать из-за того, что дыхательные пути при БА демонстриру­ют гиперреактивность на широкий спектр стимулирую-

щих факторов. Многие из них могут вызывать острый бронхоспазм, например вдыхание аллергенов, физиче­ская нагрузка, холодный воздух, пары, химикаты и сильные эмоциональные нагрузки, такие как плач и смех. Действие этих факторов объясняется комбина­цией прямого бронхоконстрикторного воздействия, высвобождения медиаторов из воспалительных клеток, стимулированного цитокинами, а также возбуждением локальных и центральных рефлексов (см. рис. 1-4).

Снижение р-адренергического тонуса вследствие] ошибочного использования антагонистов также может] порождать острую тяжелую бронхоконстрикцию в pe-j зультате не встречающего сопротивления действия вы­свободившихся бронхоконстрикторных медиаторов (особенно ацетилхолина)³⁸. Острый бронхоспазм, как форма обструкции, быстро снимается с помощью инга­ляционного бронхолитика, например р₂-агониста ко­роткого действия²⁷.

Отек стенки бронхов. Бронхиальная обструкция так­же формируется за счет отека бронха с сокращением гладкой мускулатуры или без него. Бронхолитические препараты могут оказывать некоторое действие на этот| тип обструкции, однако эффективны противовоспали­тельные препараты, особенно ГКС. Этот компонент БА] является сходным с сужением просвета дыхательны: путей, которое обычно возникает в течение 6-24 ч после! поступления аллергена в дыхательные пути и рассмат­ривается как поздняя астматическая реакция³⁴. Увели­чение микроваскулярной проницаемости и пропотева ния жидкости приводит к утолщению слизистой и отеку бронхов вне гладкой мускулатуры. Помимо отека этот механизм вызывает утрату эластической тяги бронха; оба эти фактора также имеют отношение к гиперреак тивности дыхательных путей³⁹'⁴⁰.

Хроническая обтурация слизью. Эта резистентная терапии обструкция считается сложной для изучения обычно требуется несколько недель или более для раз решения этого процесса после начала противовоспа' лительного лечения. Усиленная слизистая секреция экссудат белков сыворотки и детрит совместно форми руют плотные пробки, которые при тяжелой БА окклю зируют периферические дыхательные пути, и их удале ние представляет сложную лечебную задачу.

Ремоделирование стенки бронхов. Бронхиальну обструкцию иногда невозможно купировать приемо! ГКС. Клеточная и молекулярная резистентность npi этом может быть связана со структурными изменения ми матрикса бронхов, сопровождающимися длитель ным и тяжелым воспалением дыхательных путей, или другими, менее известными эффектами, которые об ясняют сниженную реакцию на препараты, включая ГЮ

С клинической точки зрения воспаление респир; торного тракта является наиболее вероятным фактор! объяснения различных степеней тяжести БА и, такт образом, наиболее поддающимся терапии на базисн препараты, такие как ингаляционные ГКС. Однако при отсутствии симптомов и очевидного ограничен воздушного потока БА продолжает существовать в фо| ме легкого воспаления дыхательных путей и rnneppeai

тивности дыхательных путей¹⁰. Смерть в результате БА наиболее часто характеризуется выраженной инфильт­рацией дыхательных путей эозинофилами, тучными клетками и мононуклеарными клетками с обширным во­влечением как крупных, так и мелких бронхов⁴. Между этими крайними состояниями лежит обычное обостре­ние БА, при котором отек слизистой, усиленная секре­ция и увеличенная гиперреактивность дыхательных пу­тей являются признаками воспалительной реакции.