Тема 8. Психогенетика наследственных заболеваний

В настоящее время описано множество наследственно обусловленных случаев умственной отсталости у человека. Анализ частот встречаемости различных типов умственной отсталости в совокупности с семейным анализом позволил не только показать наследственный характер ряда подобных заболеваний, но и выявить тип наследования (доминантный, рецессивный, сцепленный с полом, моно- или полигенный).

Широко известным примером влияния отклонений числа хромосом от нормального на психическое развитие человека является синдром Дауна – трисомия по 21-ой хромосоме. Не менее известно влияние аномального числа половых хромосом на уровень интеллекта у человека .

Наличие, например, лишней как Х-, так и Y-хромосомы в кариотипе мужчины отвечает за излишнюю агрессивность и асоциальное поведение. Такая точка основана на повышенной частоте выявления аномальных кариотипов (т.е. снимков расположения хромосом) среди заключенных..

Интересны данные о взаимодействии аллелей гена, участвующего в обмене серотонина, моноаминоксидазы А (МАОА) с условиями воспитания подростков. Так, на выборке в более чем 950 человек, показано, что «жесткие» условия воспитания в детском возрасте приводят в будущем к достоверному повышению частоты асоциальных проявлений у гомозиготных носителей только одного из аллельных вариантов гена (Caspi et al., 2002). У людей с хотя бы одной нормальной аллелью такая корреляция отсутствует. Анализ первичной последовательности ДНК показал, что в одной из аллелей гена МАОА заменен нуклеотид. Это приводит к возникновению «стоп-кодона», преждевременному обрыву процесса трансляции и образованию неполноценного белка – моноаминоксидазы А. Недостаточная ферментативная активность дефектного белка отражается на уровне серотонина в тканях мозга. Следствием измененной концентрации этого важного нейромедиатора являются морфологические отклонения в развитии еще не до конца сформированного мозга ребенка, которые могут проявляться в виде асоциальных форм агрессивного поведения во взрослом состоянии.

Синдром Мартина-Белла - одна из форм умственной отсталости у мужчин (частота встречаемости 0,002-0,004), также сцеплен с Х-хромосомой (в 2-35% случаев проявление синдрома обусловлено наличием ломкого участка хромосомы X). Считается, что аллелями генов только Х-хромосомы контролируются не менее 17 форм умственной отсталости у человека.

Одна из аллелей гена фенилаланин-4-гидроксилазы (в 12-ой хромосоме человека) в гомозиготном состоянии определяет развитие у людей заболевания – фенилкетонурии (ФКУ). Для ФКУ также характерна выраженная в той или иной степени умственная отсталость. Показана генетическая обусловленность развития многих заболеваний, нарушающих интеллектуальное развитие человека. Примерами могут являться синдромы Ретта, Прадера-Вилли, Смита-Лемли-Опитца, Дауна и другие. Уже изучены молекулярные механизмы возникновения некоторых из них.

Показано, что в некоторых генах есть места, где ДНК содержит по несколько повторов одинаковых триплетов. Однако, иногда в процессе онтогенеза может происходить изменение их числа. Если это происходит в половых клетках, то часть потомства получает аллели генов с увеличенным числом копий. Это приводит к расстройствам психики, развитию нейродегенеративных заболеваний.

Исследования на близнецах показали, что существует генетическая предрасположенность к развитию аутизма. Гены предрасположенности к формированию этого аномального психического состояния находятся в 7-ой, 16-ой и других хромосомах.

Проводятся исследования генетической предрасположенности людей к шизофрении и других заболеваний (табл.1). Показано, что только в 25-50% случаев шизофрения развивается у обоих однояйцевых близнецов. Это говорит о сильных средовых влияниях на становление заболевания.

Табл. 2. Встречаемость некоторых психических заболеваний
Заболевание	Частота встречаемости	Доля наследственной обусловленности (Н,%)
Шизофрения Эпилепсия Маниакально-депрессивный психоз Рассеянный склероз Умственная отсталость	1,0 – 2,0 0,8-1,0 0,2 – 0,5 0,002 - 0,07 -	77 51 95 - 87

Изучение участия генов в поведении людей является очень сложной задачей, так как у человека трудно, если вообще возможно, вычленять элементарные признаки. Любой поведенческий признак обычно можно разложить на множество более простых составляющих, которые в свою очередь далеко не «элементарны» по своей природе. Даже такой признак как алкоголизм нужно сначала четко определить. При этом в изучаемую выборку попадают далеко не все случаи заболевания: некоторые формы достаточно трудно своевременно выявить. Таким образом, количественные данные, необходимые для генетического анализа, могут существенно искажаться. Тем не менее, в исследованиях зарубежных ученых показано, что приемные дети, биологические родители которых были лишены родительских прав из-за пристрастия к алкоголизму, намного чаще становятся алкоголиками, по сравнению с такими же детьми от «не алкоголиков». Это свидетельствует в пользу существования генов предрасположенности к алкоголизму, хотя возможны и другие объяснения. Например, у ребенка может возникнуть зависимость от алкоголя еще в утробе матери, если последняя во время беременности употребляла спиртосодержащие напитки.

Появляются результаты, которые позволяют связать аллельные варианты генов белков-рецепторов серотонина с агрессивными проявлениями, депрессией, алкоголь- и кокаин-зависимостью, а также суицидальным поведением человека. В нескольких работах показана ассоциация отдельных аллелей гена триптофан-гидроксилазы с частотой суицида.

Выявлена даже связь определенных аллелей а HLA с неслучайностью выбора полового партнера. Разная концентрация аллелей в разных популяциях людей может вносить свой вклад в особенности поведения и темперамента сообществ людей, живущих в разных регионах Земли. Таким образом, гены могут играть большую роль в регуляции нашего поведения.

Последнее время расширяются исследования молекулярно-генетических механизмов контроля обучаемости и памяти у человека. Одним из примеров является хорея Гентингтона. В качестве другого примера можно привести влияние аллельных вариантов гена BDNF на эпизодическую память человека. Ранее уже было выявлено действие белкового фактора BDNF на рост и жизнеспособность нейрональных клеток. Использование современных методик показало, что в одной из аллелей гена BDNF произошла замена нуклеотида, которая привела к появлению в соответствующем месте белка BDNF аминокислоты метионина (met) вместо валина (val). Люди с metBDNF (вместо valBDNF) страдают нарушением эпизодической памяти. Это, вероятно, связано с изменением активности гиппокампа, снижением в нем количества межнейронных контактов и жизнеспособности нейронов, наблюдающимся у таких людей. Предполагается, что metBDNF может повышать риск возникновения болезни Альцгеймера и различных нервных расстройств, связанных с нарушением функций гиппокампа. Этот же нейротрофный фактор найден и у животных, где играет сходную роль в регуляции работы гиппокампа и процессов запоминания. На простых животных моделях анализируется роль генов в процессах формирования различных типов памяти, без которых затруднен или вообще невозможен процесс какого-либо обучения. Выявляются механизмы влияния генов на рост нервных клеток, их жизнеспособность, пластичность и функциональную активность на разных этапах онтогенеза. Использование новых молекулярно-генетических данных позволяет развивать оригинальные методы лечения нейродегенеративных заболеваний путем вставки чужеродных нервных клеток (например, клеток амфибий) в ткани мозга человека.