Занятие № 7 Тема: «Хромосомные болезни»

Актуальность темы

Медицицинская генетика - раздел общей генетики, изучающий наследственные заболевания человека. Она играет важную интегрирующую роль в клинической медицине, противостоит разделению интересов педиатров, терапевтов, акушеров, ставя превыше всего интересы семьи и здоровье популяции в целом.

Наследственными называют заболевания, обусловленные изменениями генетической информации, возникшими на различных этапах фило- и онтогенеза вследствие мутаций при воздействии различных эндо- и экзогенных причин.

Причиной формирования наследственных нарушений служат мутации - нарушения структуры, количества наследственного материала и/или его функционирования на различных уровнях организации (ген, хромосома, геном). Процесс формирования мутаций (мутагенез) происходит под действием мутагенов (физических, химических, биологических).

Формируемые компетенции:

«Лечебное дело»: ОК 1, 4, 6, 7 ПК 2.2, 3.1, 5.3, 5.6

«Сестринское дело»: ОК 1, 4 ПК 2.1, 2.6, 5.1

«Акушерское дело»: ОК 1, 4 ПК 2.1, 2.2, 3.1, 3.2, 3.6, 4.1, 4.2, 4.4, 5.1

«Фармация»: ОК 1, 4 ПК 1.5

Цели занятия:

- познакомиться с классификацией наследственных болезней человека;

- выявить особенности наследования хромосомных заболеваний, факторы риска рождения детей с хромосомными болезнями;

- разобрать диагностические признаки хромосомных болезней.

Вопросы для самоподготовки студентов к практическому занятию:

1. Классификация наследственных болезней человека.

2. Классификация хромосомных болезней.

3. Хромосомные болезни человека, обусловленные аномалиями аутосом.

4. Хромосомные болезни человека, обусловленные аномалиями половых хромосом.

Литература:

Тимолянова Е.К. Медицинская генетика / Е.К. Тимолянова. - Ростов н/д: Феникс, 2003. – 304 с. – С. 164-201.

Медицинская генетика: Учеб. пособие / В.А. Орехова. – Минск: Высшая школа, 1997. – 123 с. – С. 71-79.

Горбунова В.Н. Генетика человека с основами медицинской генетики / В.Н. Горбунова. – М.: Академия, 2012. – 240 с. – С. 174-179.

Задания для самостоятельной работы студентов на практическом занятии

Задание 1. Составьте схему «Классификация наследственных болезней», используя представленный материал.

Наследственная патология классифицируется по различным критериям, но по основному этиологическому принципу имеет место разделение на следующие формы:

1. хромосомные болезни (ХБ) или синдромы. К 2000 году описано более 100 нозологических единиц, при этом известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека;

2. генные болезни, в свою очередь делятся на:

а) моногенные болезни (МБ), причиной которых служит наличие мутации одного гена. Общее число известной моногенной патологии превышает 4 500 нозологических единиц;

б) полигенные болезни (многофакторные, мультифакториальные, болезни с наследственной предрасположенностью) - болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов.

Максимальное количество баллов за выполненное задание – 2 балла.

Задание 2. Ознакомьтесь с клинической классификацией наследственных заболеваний. Заполните таблицу «Клиническая классификация наследственных заболеваний».

Таблица «Клиническая классификация наследственных заболеваний»

Система органов	Пример наследственного заболевания

Клиническая классификация наследственных заболеваний построена по принципу ведущей системной патологии (наиболее часто встречающиеся синдромы)

Заболевания с поражением НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ:

1. Болезнь Гоше (цереброзидоз) – очаговая гиперпигментация кожи, большой живот, увеличение селезенки, общая мышечная ригидность, эпилепсия, дегенерация сетчатки.

2. Болезнь Коновалова-Вильсона – цирроз печени, дрожание.

3. Галактоземия – непереносимость галактозы, цирроз печени, катаракта, задержка психического развития, умственная отсталость.

4. Гликогенозы (все типы) – гипотония, умственная отсталость, диффузное поражение нервной системы, гепатомегалия.

5. Гомоцистинурия – деформация скелета с остеопорозом, вывих хрусталика, тромбоз артерии и вен, умственная отсталость.

6. Мукополисахаридозы (все типы) – деформация костно-суставной системы, гаргоилизм, гидроцефалия, умственная отсталость, судороги.

7. Фенилкетонурия – слабоумие, сниженная пигментация кожи, волос, радужки, судороги, «мышиный» запах мочи.

Болезни с поражением КОСТНОЙ СИСТЕМЫ:

1. Ахондроплазия – карликовость, гидроцефалия.

2. Синдром Марфана – скелетные аномалии (высокий рост, арахнодактилия, деформированная грудная клетка, высокий свод стопы), глазные аномалии (дрожание радужки), сердечно-сосудистые аномалии (пролапс митрального и аортального клапана).

Болезни с поражением МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ:

1. Амиотрофия прогрессирующая Арана-Дюшена.

2. Амиотрофия спинальная детская Верднига-Гоффмана.

3. Дистрофия мышечная Эрба-Рота, тазово-плечевая форма.

Болезни с поражением CЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ:

1. Мукополисахаридозы.

2. Синдром Холта-Орама (“рука-сердце”) – дефект межпредсердной перегородки, аномалия I пальца кисти.

3. Синдром Марфана.

Заболевания с поражением КОЖИ:

1. Альбинизм – депигментация кожи и глазного дна, нарушение зрения, глухота.

2. Ихтиоз – поражение всего кожного покрова (кроме ладоней и подошв), только у мальчиков, катаракта, крипторхизм, отставание умственного развития.

Болезни с поражением ОРГАНА ЗРЕНИЯ:

1. Альбинизм.

2. Болезнь Гоше.

3. Галактоземия.

4. Синдром Марфана.

Заболевания с поражением МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ:

1. Синдром Альпорта – наследственная нефропатия и глухота.

2. Синдром Олбрайта-Баттлера-Блумберга (фосфат-диабет) – малый рост, рахит, устойчивый к лечению обычными дозами витаминов.

Болезни с поражением ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ:

1. Муковисцидоз.

Болезни с поражением ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ:

1. Гликогенозы.

2. Муковисцидоз.

Патология КРОВИ:

1. Гемофилия А (недостаточность VIII фактора).

2. Гемофилия В (недостаточность IX фактора).

ОРГАНЫ СЛУХА:

Синдром Пендреда – наследственный зоб и глухота.

Синдром Ушера – врожденная глухонемота, остановка психомоторного развития.

Максимальное количество баллов за выполненное задание – 5 баллов.

Задание 3. Дополните необходимыми по смыслу словами.

Хромосомный набор здорового человека включает ___ хромосом: ___ пары аутосом и __ пара половых хромосом (женщина - ___ , мужчина - ___ ).

Хромосомные болезни (синдромы) – это ____________________________ .

Их общая частота в популяции – около ____ .

Максимальное количество баллов за выполненное задание – 2 балла.

Задание 4. Ознакомьтесь с классификацией хромосомных заболеваний. Заполните таблицу «Классификация хромосомных заболеваний».

Классификация хромосомных заболеваний основана на нескольких принципах:

А) Этиологический, т.е. характеристика хромосомной или геномной мутации:

I. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа хромосом при сохранении их структуры:

1) болезни: обусловленные числовыми аномалиями половых (Х и У) хромосом (болезни Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера); 2) болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса); 3) болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом-полиплодии.

II. Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками хромосом. Виды хромосомных аберраций: 1) транслокации - перенос участка хромосомы; 2) инверсии - разворот участка хромосомы на 180⁰; 3) делеции - отрыв участка хромосомы; 4) дупликации - удвоение участка или целой хромосомы.

В) В зависимости от типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе):

- Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

- Соматические мутации - если аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления, при этом развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Это явление называется мозаицизм, а формы хромосомных болезней - мозаичными.

С) В зависимости от времени возникновения мутации (в поколении):

- Спорадические случаи - мутация возникла заново в гаметах здоровых родителей или на стадии зиготы.

- Наследуемые (семейные) формы - когда родители уже имели подобную аномалию.

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить: 1) тип мутации; 2) вовлеченную в процесс хромосому; 3) форму (полная или мозаичная); 4) вид болезни (спорадический случай или наследуемая форма).

Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента, а иногда и у его родителей и сибсов.

Таблица «Классификация хромосомных заболеваний»

Принцип классификации	Группы хромосомных заболеваний

Максимальное количество баллов за выполненное задание – 5 баллов.

Задание 5. Дополните необходимыми по смыслу словами.

К диагностическим признакам хромосомных болезней относятся:

1. _______________________________________________________ .

2. _______________________________________________________ .

3. _______________________________________________________ .

К факторам повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями относятся:

1. ________________________________________________________ .

2. ________________________________________________________ .

3. ________________________________________________________ .

4. ________________________________________________________ .

Максимальное количество баллов за выполненное задание – 5 баллов.

Задание 6. Заполните таблицу «Клинические проявления хромосомных нарушений».

Таблица «Клинические проявления хромосомных нарушений»

Характеристика	Аномалии аутосом	Аномалии половых хромосом
Время проявления аномалий
Клинические проявления
Продолжительность жизни

Максимальное количество баллов за выполненное задание – 5 баллов.

Задание 7. Заполните таблицу

«Сравнительная характеристика хромосомных болезней», используя представленный и лекционный материал.

Таблица «Сравнительная характеристика хромосомных болезней»

	Частота встречаемости в популяции	Кариотип больного	Проявления заболевания	Соотношение полов
Синдром Дауна
Синдром Клайнфельтера
Синдром полисомии по Х хромосоме
Синдром полисомии по Y хромосоме
Синдром Эдвардса
Синдром Шерешевского-Тернера
Синдром Лежена
Синдром Патау
Синдром 9 р+

Болезни, связанные с числовыми аномалиями половых хромосом

Числовые аномалии половых хромосом чаще всего имеют вид трисомий и моносомий.

Болезнь Шерешевского-Тернера.

Моносомия короткого плеча Х - хромосомы, синдром ХО.

Кариотип 45 Х0. Болеют только женщины. Частота - 1: 10 000 новорож. девочек.

Имеются три группы отклонений: 1) гипогонадизм (половой инфантилизм) выявляется в пубертатном периоде; 2) врожденные соматические пороки развития: аномалии мочевой системы (подковообразная почка, удвоение почек и мочевыводящих путей); умственная отсталость; аномалии сердечно-сосудистой системы (ВПР); нарушение слуха; нарушение зрения; 3) низкий рост, при этом: короткое туловище, короткая шея, низкий рост волос на затылке.

Болезнь Клайнфельтера

Кариотип 47 ХХУ. Болеют только мужчины. Частота - 1:10 000 новорож. мальчиков.

Клинические признаки заболевания проявляются в основном с наступлением пре- и пубертатного периода: высокий рост; непропорционально длинные конечности; половой инфантилизм, нарушение сперматогенеза, бесплодие; склонность к ожирению (по женскому типу); снижение интеллекта, умственная отсталость; снижение полового влечения.

Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщины - “сверхженщина”

Кариотип 47, ХХХ. Болеют только женщины. Частота - 1: 1 000.

Симптомы: умственная отсталость различной степени; шизофрения с неблагоприятным типом течения.

Синдром полисомии по У-хромосоме у мужчин

Кариотип 47 ХУУ. Частота 1: 1 000. Болеют только мужчины.

Клинически выявляется: некоторое снижение интеллекта, проявляется агрессивностью в поведении; высокий рост (больше 180 см).

Болезни, вызванные числовыми аномалиями аутосом

Трисомия - хромосомная аномалия из-за нерасхождения хромосом, протекает тяжелее, чем аномалии половых хромосом. Моносомии по аутосомам не совместимы с жизнью.

Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары, монголизм)

Кариотип 47 ХХ или 47 ХУ, 21+. Соотношение полов - МI: ЖI. Частота - 1: 700-800. В нашей стране ежегодно рождается около 8 тысяч детей с болезнью Дауна.

Клиника: характерная внешность: небольшая круглая голова со скошенным утолщенным затылком: монголоидный разрез глаз, короткий седловидный нос, маленькие отстающие деформированные ушные раковины, полуоткрытый рот за счет макроглоссии, маленький западающий подбородок, своеобразная походка с неловкими движениями; отставание в психомоторном развитии на первом году жизни; слабоумие; пороки развития сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта; склонность к инфекциям и злокачественным заболеваниям; гипотрофия мышц, увеличение объема движений в суставах; пигментные пятна по краю радужки, косоглазие; невысокий рост, гипотиреоз; аномалии скелета.

Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары).

Кариотип 47 ХХ или ХУ, 18+. Частота - 1: 8 000. Соотношение полов - МI: Ж3.

Клиника: низко посаженные деформированные уши, выступающий затылок, высокое небо, короткие глазные щели; врожденные пороки сердца; грудная клетка короткая и широкая; аномальное развитие стопы; множественные пороки развития внутренних органов.

Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях доживают до 5 лет.

Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары)

Кариотип 47 ХХ или ХУ, 13+. Частота 1:10 000.

Среди больных преобладают девочки. Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90% детей). Часть погибает внутриутробно.

Клиника: микроцефалия; микрофтальм, анофтальмия; одно или двустороннее незаращение верхней губы и неба; полидактилия, выпуклые ногти, поперечная, повышенная гибкость суставов; множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов; ушные раковины неправильной формы, низко расположены; апноэ; судорожный синдром.

Болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом - полиплоидии.

У человека обнаружена только три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. При триплоидии кариотип у мужчин - 69 ХХУ, у женщин - 69 ХХХ.

На полиплоидию приходится около 22,6% всех спонтанных абортов. Беременность плодом с триплоидией осложняется токсикозом II половины, сопровождается повышением уровня хорионического гонадотропина.

Клинические проявления:

пренатальная гипоплазия (отставание на 6-7 недель развития по сравнению с нормальными сроками); внешние признаки: микрофтальмия, расщелина губы и неба, низко расположенные деформированные ушные раковины, синдактилия пальцев кистей, гидроцефалия; множественные пороки развития внутренних органов.

Хромосомные аберрации (структурные нарушения)

Транслокации - перенос участка из одной хромосомы в другую или в другое место этой же хромосомы. Исходы - гибель, ВПР, высокий риск рождения больных детей. Например, слияние 2-х хромосом в одну (синдром Дауна) - 21 хромосома с 14-ой или 15-ой.

Инверсия - при разрыве хромосомы в двух местах освобожденный участок разворачивается на 180% и вновь встает на прежнее место. Исходы - спонтанные аборты, множественные ВПР, малые аномалии развития, умственная отсталость, без аномалий.

Делеция - исчезновение оторванной части хромосом. У каждой хромосомы выделяются длинное и короткое плечо. Короткое плечо обозначается маленькой латинской буквой “р”, длинное плечо - “q”. Недостаток одного какого-либо плеча хромосомы обозначается соответствующей латинской буквой, после чего ставится знак “-”, а цифра, стоящая перед буквой указывает порядковый номер аномальной хромосомы.

Синдром Лежена (синдром “кошачьего крика”)

Кариотип 46 ХХ или ХУ, 5р-. Частота - 1: 40 000 - 50 000 новорожденных.

Соотношение полов - МI: ЖI.

Клиника: низкая масса при рождении; специфический плач, напоминающий “кошачье мяуканье”; умственное или физическое недоразвитие; микроцефалия, низкое расположение и деформация ушных раковин, кожные складки впереди уха, антимонголоидный разрез глаз, лунообразное лицо; мышечная гипотония; врожденные пороки развития, грыжи; плоскостопие.

Такие признаки, как “кошачий крик”, мышечная гипотония, лунообразное лицо, в большинстве случаев полностью изчезают с возрастом. Но большинство детей умирает в раннем возрасте.

Синдром 9 р+.

Кариотип 46 ХХ или ХУ, 9р+. По частоте встречаемости занимает 2 место после болезни Дауна.

Клинико-морфологические признаки: задержка роста; микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз; умственная отсталость; гиперплазия 3 и 4 фаланг пальцев; пороки развития внутренних органов (сердца и почек).

Прогноз жизни благоприятный при отсутствии патологии внутренних органов.

Максимальное количество баллов за выполненное задание – 11 баллов.

Задание 8. Ответьте на вопросы.

1. В семье растет дочь 14 лет, у которой наблюдаются некоторые отклонения от нормы: рост ее ниже, чем у сверстников, отсутствуют признаки полового созревания, шея очень короткая, плечи широкие. Во время исследования кариотипа выяснилось, что у нее отсутствует одна их Х – хромосом. Интеллект в норме. Какое заболевание у девочки ?

2. У 6-летнего ребенка обнаружен синдром Дауна. Но хромосомный анализ показал, что не все клетки имеют аномальный кариотип. Как называется это явление ?

3. В кариотипе матери 45 хромосом. Установлено, что это связано с транслокацией 21-й хромосомы на 15-ю. Какое заболевание вероятнее всего будет у ребенка (кариотип отца в норме) ?

4. Для какого заболевания характерны узкий и широкий лоб, очень низко расположенные деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти, широкие короткие пальцы ?

5. У женщины вследствие нарушения мейоза образовались такие типы яйцеклеток: 22+ХХ, 22+0. какие болезни возможны у ее дочерей, если у мужчины сперматозоиды имеют нормальный набор хромосом ?

6. У женщины во время исследования слизистой оболочки щеки не выявлен половой хроматин. Какое заболевание можно у нее предположить ?

7. Известно, что при применении метода определения полового хроматина подсчет количества телец Барра позволяет точно установить кариотип человека. Каким он будет у женщины при наличии двух телец Барра ?

8. У мужчин вследствие злоупотребления алкоголем может происходить нерасхождение половых хромосом в мейозе. Какие наследственные заболевания у потомков может вызвать эта ситуация ?

9. При обследовании у ребенка выявлено расщепление неба, недоразвитие глаз, неправильно сформированные уши, деформация кистей и стоп, нарушение развития сердца и почек. О каком синдроме может идти речь ?

10. Для какого синдрома характерны укороченные конечности, маленький череп, плоская широкая переносица, узкие глазные щели, нависающая складка верхнего века, умственная отсталость ?

11. Для больных каким синдромом характерны узкие плечи и широкий таз, высокий голос, бесплодие ?

12. К врачу обратилась девушка 18 лет с жалобами на отсутствие менструаций. Во время обследования выявлены такие признаки: рост 140 см, короткая шея с характерными складками кожи («шея сфинкса»), широкие плечи, узкий таз, отсутствие вторичных половых признаков, недоразвитие яичников. какой предварительный диагноз можно установить ?

13. У новорожденного ребенка выявлена следующая патология: аномалия развития нижней челюсти и гортани, что сопровождается характерными изменениями голоса, напоминающими кошачий крик, а также микроцефалия, порок сердца, четырехлапость. Какова вероятная причина данной аномалии ?

14. У ребенка, родившегося в позднем браке, малый рост, отставание в умственном развитие, узкие глазные щели, плоское лицо с широкими скулами. Какого рода нарушения обусловили развитие описанного синдрома ?

15. Во время обследования новорожденного ребенка установлен синдром Дауна. Какова возможная причина этой патологии ?

Максимальное количество баллов за выполненное задание – 15 баллов.

Контрольные вопросы для выявления итогового уровня знаний по теме

1. Какие болезни называют наследственными? Какие болезни называют хромосомными? Какова частота хромосомных болезней?

2. Как классифицируются хромосомные болезни по этиологическому принципу, по времени возникновения мутации? Перечислите виды хромосомных аберраций? Что необходимо определить для точной диагностики хромосомной болезни? Назовите диагностические признаки хромосомных болезней? Перечислите факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями? Назовите клинические проявления аномалий аутосом и половых хромосом?

3. Назовите кариотип больного синдромом Дауна, Клайнфельтера, Эдвардса, Шерешевского-Тернера, Патау, Лежена, полисомии по Х хромосоме? Перечислите клинические проявления синдромов Дауна, Клайнфельтера, Эдвардса, Шерешевского-Тернера, Патау, Лежена, полисомии по Х хромосоме?