1 ГГ7ава

8

Модуль 6

1.1 Химиотерапевтические лекарства

Химиотерапия — специфическое лечение инфекционных и па­разитарных болезней при помощи химических веществ. Важней­шее свойство этих веществ — избирательность действия против болезнетворных микробов в условиях макроорганизма.

Антибиотики (от греч. anti bios — против жизни) — химиотерапевтические препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избира­тельной способностью подавлять или задерживать рост микробов.

Основоположником химиотерапии является немецкий ученый, лауреат Нобелевской премии П.Эрлих. Он установил, что хи­мические вещества, содержащие мышьяк, губительно действу­ют на спирохеты и другие микроорганизмы, и в результате мно­гочисленных опытов в 1910 г. получил первый химиотерапев­тический препарат сальварсан (соединение мышьяка, убиваю­щее возбудителя сифилиса, но относительно безвредное для мак­роорганизма).

За почти 90 лет, которые прошли со времени открытия П.Эрлиха, были получены многие тысячи химиотерапевтичес­ких препаратов.

Химиотерапевтические препараты – это лекарственные вещества, используемые для подавления жизнедеятельности и уничтожения микроорганизмов в тканях и средах больного, обладающие избирательным, этиотропным действием.

1.2 Сульфаниламиды действуют бактериостатически, то есть обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, некоторыми простейшими (возбудители малярии токсоплазмоза), хламидиями (при трахоме, паратрахоме).

Их действие связано главным образом с нарушением образования микроорганизмами необходимых для их развития ростовых факторов - фолиевой и дигидрофолиевой кислот и других веществ, в молекулу которых входит пара-аминобензойная кислота. Для получения терапевтического эффекта их необходимо назначать в дозах, достаточных для предупреждения возможности использования микроорганизмами пара-аминобензойной кислоты, содержащейся в тканях. Прием сульфаниламидных препаратов в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения может привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидов. Большинство клинически значимых бактерий в настоящее время устойчивы к сульфаниламидам^[3]. Необходимо учитывать, что некоторые лекарственные препараты, в молекулу которых входит остаток пара-аминобензойной кислоты (например, новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие.

1.3.Первые химиотерапевтические средства были синтезирова­ны основоположником химиотерапии П. Эрлихом. Это были произ- подные мышьяка — сальварсан и неосальварсан. Исследования, про- псденные П. Эрлихом, позволили установить, что структурные осо­бенности химического вещества (например, радикалы) определяют нарактер его противомикробного действия. Так, ОН-группы синтези­рованного соединения усиливали его спирохетоцидные, a NH₂-rpyn- м и — трипаноцидные свойства. Синтез сальварсана подтвердил пра- пильность рецепторной концепции П. Эрлиха, поскольку механизм его | иирохетоцидного действия был связан с наличием у спирохет мер- кнпторецепторов, которые, специфически фиксируя препарат, приво­дили их к гибели.

В 1932 г. Г. Домагк синтезировал первый сульфаниламидный пре­парат — стрептоцид, явившийся родоначальником многочисленной | руппы сульфаниламидных соединений (табл. 8.1), к которым чувстви- 1сльны ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, преж­де всего пиогенные стрептококки, менингококки, гонококки, кишеч- иия палочка и др. Кроме того, некоторые сульфаниламиды активны в отношении хламидий — возбудителей трахомы.

2.1. Антагонизм микроорганизмов — тип несимбиотических взаимоотношений микроорганизмов, при котором один штамм полностью подавляет или замедляет рост другого. Может наблюдаться как в естественных условиях, так и в искусственных (лабораторных). Микроорганизмы-антагонисты могут относиться к любым таксономическим группам^[1][2]. Как правило антагонизм возникает при выделении микроорганизмом химических веществ с антибиотическими свойствами, подавляющих рост и жизнедеятельность других микроорганизмов. При этом микроорганизм, выделяющий химическое вещество, получает конкурентное преимущество^[2]. Возможны и другие механизмы^[1]. Антагонизм микроорганизмов широко распространён в почве, где происходит постоянная конкуренция за место и питательные вещества^[2]. Явление впервые описано Л. Пастером в 1877 году^[3].

2.3 АНТИБИОТИКИ

Общая характеристика

В 1942 г. появился термин «антибиотик», которым стали обо­значать образуемые различными микроорганизмами химические ве­щества, способные подавлять размножение и вызывать гибель опре­деленных бактерий. Более полным является определение антибиоти ков как высокоактивных метаболических продуктов микроорганизмов, избирательно подавляющих рост различных бактерий и некоторых опухолей. Наряду с микроорганизмами некоторые растения (чеснок, лук и др.) также образуют антибактериальные вещества, называемые фитонцидами.

Появление термина «антибиотик» было связано с получением и внедрением в лечебную практику нового химиотерапевтического пре­парата пенициллина, активность которого в отношении патогенных (гноеродных) кокков и некоторых других бактерий значительно пре восходила действие сульфаниламидов.

Антибиотики классифицируют и характеризуют по происхожде­нию, химическому составу, механизмам ингибирующего действия на микробные клетки, антимикробным спектрам, частоте возникновения антибиотико-резистентных форм бактерий.

Антибиотические вещества образуют некоторые бактерии, мно­гие актиномицеты и грибы.

Антимикробное (антибактериальное) действие антибиотиков ранее измеряли в единицах действия (ЕД), содержащихся в 1 мл раствора препарата или в 1 мг химически чистого вещества В настоящее время активность подавляющего большинства антибио­тиков измеряется в микрограммах. Обычно 1 мкг химически чистого препарата соответствует 1 ЕД. Для некоторых ранее выпускавшихся антибиотиков соотношения другие. Так, в 1 мкг натриевой соли бен зилпенициллина содержится 1,67 ЕД, а в 1 мкг нистатина — не ме нее 4 ЕД.

В зависимости от источника получения различают 6 групп антибиотиков:

я группа — антибиотики, полученные из грибов: рода

Penicillium — пенициллины, Cephalosporium — цефалоспорины и т.д.;

я группа — антибиотики, полученные из актиномицетов. Например, представители рода Streptomyces являются продуцен­тами стрептомицина, эритромицина, левомицетина, нистатина и многих других антибиотиков. Около 80 % антибиотиков получено из актиномицетов;

я группа — антибиотики, продуцентами которых являются собственно бактерии. Чаше всего используют представителей родов Bacillus и Pseudomonas’,

я группа — антибиотики животного происхождения;

я группа — антибиотики растительного происхождения. К ним можно отнести фитонциды, которые выделяются луком, чесно­ком и др. В чистом виде они не получены, так как являются чрезвычайно нестойкими соединениями. Антимикробным действи­ем обладают многие растения, например ромашка, шалфей, ка­лендула;

я группа — синтетические антибиотики.

Существует три способа получения антибиотиков.

Биологический синтез. Для получения антибиотиков этим способом используют штаммы микроорганизмов, образующие наибольшее количество антибиотика, и специальные питатель­ные среды. Большие количества микробной массы получают в специальных емкостях — ферментаторах при оптимальных ус­ловиях культивирования (см. главу 6).

Химический синтез. С помощью этого метода получают все синтетические антибиотики.

Комбинированный способ представляет собой сочетание двух предыдущих: из полученного биологическим синтезом антиби­отика выделяют так называемое ядро (например, 6-аминопени- циллановую кислоту из пенициллина) и химическим путем добавляют к нему различные радикалы.

Антибиотики, полученные комбинированным способом, на­зываются полу синтетическими. Например, полусинтетическими пенициллинами являются метициллин, оксациллин. К полусин- тетическим антибиотикам более длительное время чувствитель­ны устойчивые к природным антибиотикам микроорганизмы. Кро­ме того, комбинированный способ наиболее экономически вы­годный метод производства антибиотиков: из одного природно­го антибиотика, стоимость получения которого очень высока, можно создать пример

2.3Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки

К данной группе относятся пенициллины, цефалоспорины, циклосерин.

Пенициллины. Продуцентами пенициллинов являются плесне­вые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизнедеятель­ности образуют несколько видов пенициллинов.

Механизм антибактериального дейст­вия всех пенициллинов связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования реакции транспептидирова- ния в синтезе пептидогликана (муреина). Таким образом, пеницил­лин действует только на растущие клетки, в которых осуществляются процессы биосинтеза пептидогликана. Вследствие отсутствия пепти­догликана в клетках человека пенициллин не оказывает на них инги­бирующего действия (отсутствие «мишени»), т.е. является практичес­ки нетоксичным антибиотиком.

Цефалоспорины — большая группа природных антибиотиков, продуцируемых грибами рода Cephalosporium, и их полусинтетичес- ких производных.

Механизм антибактериального дейст-

и я цефалоспоринов такой же, как и у пенициллинов.

Цефалоспорины блокируют синтез клеточной стенки.

Развитие резистентности бактерий ко многим цефалоспоринам встречается редко и происходит медленно. Отмечается перекрестная устойчивость бактерий к цефалоспоринам 1-го и 2-го поколений.

Циклосерин. Антибиотик, образующийся в процессе жизнеде­ятельности некоторых актиномицетов. Он получен синтетическим путем.

Антибактериальный спектр. Циклосерин оказывает бактериостатическое действие на некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии. Важной особенностью данного анти­биотика является его способность задерживать размножение микобак­терий туберкулеза, хотя она выражена слабее, чем у стрептомицина, фтивазида и тубазида. Циклосерин действует на устойчивые к пере­численным препаратам микобактерии туберкулеза. Его относят к ан­тибиотикам «резерва».

Механизм антибактериального дейст­вия циклосерина объясняется изменениями в синтезе сшивающей тетрапептидной цепи в пептидогликане клеточной стенки за счет вклю­чения L-циклосерина вместо D-аланина.

Антибиотики, нарушающие функции цитоплазматической мембраны (ЦМ) микроорганизмов

К данной группе относятся полимиксины, полиеновые ан­тибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В).

Полимиксины. Группа родственных антибиотиков, продуцируе­мых спорообразующими почвенными бактериями Bacillus polymyxa и др. По химическому строению представляют собой сложные соеди­нения, включающие остатки полипептидов. К данной группе отно­сятся полимиксин М, полимиксин В, которые отличаются друг от друга главным образом фармакологическими свойствами.

Антибактериальный спектр этих антибиотиков включает преимущественно грамотрицательные бактерии (кишечная и синегнойная палочки, шигеллы, протей, клебсиеллы). Резистентны к полимиксинам грамположительные бактерии, микоплазмы, грибы. На чувствительные бактерии полимиксины оказывают бактерицидное действие, резистентность к ним развивается медленно.

Полиеновые антибиотики. К данной группе относятся главным образом противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, амфоте- 1>ицин В, продуцируемые антиномицетами.

Антимикробный спектр нистатина и леворина включает дрожжеподобные грибы рода Candida и грибы рода Aspergillus

Механизм антимикробного действия иолиеновых антибиотиков связан с адсорбцией на цитоплазматичес- ■пй мембране грибов и взаимодействием с ее стерольным компонен- тм. Это приводит к повышению проницаемости мембраны, в резуль- пгге чего клетка обезвоживается, теряет некоторые микроэлементы (калий) и в конечном итоге погибает.

Таким образом, чувствительность микроорганизмов к нистатину, леворину и другим полиеновым антибиотикам объясняется наличием (геролов в составе их мембраны, а устойчивость бактерий, спирохет, рнккетсий и других микроорганизмов — отсутствием данного компо­нента. Возникновение резистентности к этим антибиотикам у дрож­жеподобных грибов наблюдается редко.

Антибиотики, ингибирующие синтез белка на рибосомах бактериальных клеток

Это самая многочисленная группа антибиотиков, включаю­щая разнообразные по своему химическому составу природные со­единения, преимущественно продуцируемые антиномицетами. К ним 111 носятся аминогликозидные антибиотики, группа тетрациклина, ле- номицетин, макролиды и др.

Аминогликозидные антибиотики