Фармакокинетический контроль безопасности циклоспорина (мониторинг биохимических и общеклинических показателей)
Наиболее опасным побочным эффектом препаратов на основе циклоспорина является нефротоксический эффект, который приобретает особую значимость у больных после трансплантации почки.
Для выявления нефротоксического эффекта использовали показатели содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови (рис. 3, табл. 1).
Рис. 1. Кинетика содержания мочевины (А, В) и креатинина (С, D, Е) в сыворотке крови при приеме препарата консупрен после аллогенной трансплантации почки (заштрихованная область — физиологическая норма)
Кинетика восстановления концентрации мочевины до физиологической нормы в крови имеет сложный характер (см. рис. 3). Наблюдается выраженный максимум, соответствующий первым 10-12 сут после операции. Нисходящая ветвь кинетической кривой, следующая за экстремальной точкой, после седьмой недели наблюдения соответствует уравнению первого порядка (прямая в полулогарифмических координатах).
Таблица 1. Биохимические и общеклинические показатели крови в течение 6 месяцев после аллогенной трансплантации крови.
Таким образом, восстановление концентрации мочевины в крови завершается наполовину до физиологической нормы примерно за три месяца. Действительно, этот показатель стабилизировался к шестому месяцу после операции у 70% пациентов.
Для креатинина кинетическая картина совсем иная (см. рис. 3) и характеризуется наличием двух фаз. Кинетика первой (быстрой) и второй (медленной) подчиняется уравнению первого порядка. Результаты анализа кинетического уравнения прямой в полулогарифмических координатах для быстрой фазы свидетельствуют о высокой скорости процесса восстановления физиологической нормы:
k = (4,83 ± 0,416) · 10-2 сут-1.
Таким образом, при единичной концентрации креатинина в крови (1 мкмоль/л) скорость достижения значений, соответствующих нормальному физиологическому уровню, составляет в среднем 4,83 · 10-2 мкмоль/л · сут. Кинетическое уравнение, описывающее процесс стабилизации содержания креатинина в крови на быстрой стадии, с учетом Со = 743,6 мкмоль/л имеет вид:
C = 743,6 · e-0,0483t
Среднее значение полупериода достижения значений физиологической нормы по креатинину равно:
t1/2 = 0,693/(4,83·10-2) = 14,4 сут,
т.е. процесс стабилизации должен завершиться наполовину примерно за 2 недели. Действительно, через 6 мес. у всех больных содержание креатинина в крови находилось в пределах физиологической нормы. Необходимо, однако, отметить, что концентрация креатинина в крови уже через 50 сут в среднем составляет (66,4 ± 3,46) мкмоль/л. Более низкое по сравнению с ожидаемым значение, очевидно, объясняется включением в механизмы стабилизации второй, медленной фазы.
Одним из важных критериев безопасности препарата является оценка его гепатотоксического эффекта. Возможное побочное действие консупрена контролировали, определяя содержание ферментов ACT и АЛТ в сыворотке крови больных (см. табл. 1). Было установлено, что среднее содержание ACT и АЛТ в сыворотке крови больных на протяжении шести месяцев оставалось примерно одинаковым и не выходило за пределы физиологической нормы (11-47 МЕ/л и 67—53 МЕ/л соответственно). К шестому месяцу среднее содержание ACT в сыворотке крови больных составляло (26,73±2,03) МЕ/л, а АЛТ (31,65+3,75) МЕ/л. Только у 11,5% пациентов содержание фермента АЛТ в сыворотке крови превышало норму. Доля больных с повышенным содержанием фермента АЛТ составила 7,7%.
Рис. 4. Кинетика содержания холестерина (А) и триглицеридов (В) у пациентов после аллогенной трансплантации почки на фоне приема консупрена (заштрихованная область — физиологическая норма)
Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний стоит на первом месте у больных после трансплантации почки. Наблюдение за показателями липидного обмена имеет особенно большое значение, т. к. своевременное проведение коррекции гиперлипидемии поможет увеличить продолжительность жизни больных после трансплантации и уменьшить риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Влияние препарата консупрен на показатели липидного обмена контролировали путем измерения содержания холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (рис. 4).
При мониторинге показателей холестерина и триглицеридов было установлено, что к четвертой неделе после АТП доля больных с повышенным содержанием холестерина (6,44±0,24) ммоль/л в сыворотке крови составляла 77%, а доля больных с гипертриглицеридемией (1,99±0,16) ммоль/л — 34,6%. К шестому месяцу значения этих показателей еще больше возросли и у 92,3% больных составляли (7,39±0,31) и (2,92±0,19) ммоль/л соответственно.
Опасным побочным эффектом препаратов на основе циклоспорина является развитие посттрансплантационного сахарного диабета. У 15% больных на фоне приема консупрена в течение первых шести месяцев после операции возникает стойкая гипергликемия (табл. 1). При этом на протяжении всего срока наблюдения отмечали повышенное среднее содержание глюкозы в крови пациентов на 14 день после трансплантации (6,78±0,55) ммоль/л, к шестому месяцу (168 день) — (6,88±0,49) ммоль/л, при норме (3,58-6,05) ммоль/л.
Общеклиническое исследование крови является одним из важных диагностических методов, тонко отражающим реакцию кроветворных органов на воздействие различных факторов. К шестому месяцу после трансплантации при лечении препаратом консупрен была отмечена полная стабилизация количества нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов; доля больных, у которых произошло восстановление гемоглобина и эритроцитов, составила 92,3%, снижение количества лейкоцитов до нормы наблюдали у 77%. Оценка кинетических параметров этих показателей свидетельствует об их взаимно-однозначных соответствиях (рис. 5), что четко прослеживается на кинетических кривых через 10—12 сут после операции. При этом независимо от предшествующих изменений гема-токрит, гемоглобин, эритроциты, моноциты, лимфоциты начинают возрастать, а число лейкоцитов и нейтрофилов снижается.
Как пример рассмотрим изменение кинетических параметров гемоглобина. Константа скорости процесса восстановления нормального содержания гемоглобина равна:
k = (2,3 ±0,14) · 10-3сут-1
Полупериод этого процесса равен примерно 10 месяцам:
t1/2 = 0,693/(2,3·10-3) = 301 сут.
Из значения t1/2 следует, что процесс восстановления физиологической нормы гемоглобина наполовину завершится менее чем за один год (за 0,83 года). Действительно, из имеющихся в нашем распоряжении результатов следует, что уже к шестому месяцу содержание гемоглобина достигало низших показателей нормы у 80% пациентов.
Найденные кинетические параметры для целого ряда биохимических показателей токсичности в условиях приема препарата на основе циклоспорина после АТП могут быть использованы в будущем практическими врачами-трансплантологами.
Используемые подходы позволят для любого момента времени на послеоперационном этапе оценить содержание тех или иных биохимических маркеров токсичности в крови, прогнозировать временные интервалы достижения значений физиологической нормы и осуществлять коррекцию дозирования препаратов на основе циклоспорина.
Рис. 5. Кинетика изменения общеклинических показателей крови при приеме консупрена после аллогенной трансплантации почки: а — гематокрит; б — гемоглобин; в — эритроциты; г -лейкоциты; д — нейтрофилы; е — лимфоциты; ж — моноциты